[其他]稳定可注射的吡氧噻嗪溶液制备

说明书

本发明透露了适合于药用的吡氧噻嗪稳定水溶液。这些溶液都含有吡氧噻嗪，它和低于化学计算量的右旋－（－）－Ｎ－甲基葡萄胺配合使用，并以以丙二醇、乙醇和水作为溶剂。该溶液的ｐＨ值范围大约为８－９。这些特殊的药剂组合物具有优良的化学稳定性，特别适用于一种肠道外的注射剂。

本发明是有关适用药剂配方的、新的和有用的抗发炎的含水组合物。特别是有关一种新颖的吡氧噻嗪（piroxicam，又译吡罗昔康）水溶液，它含有右旋-（-）-N-甲基葡萄胺，对治疗用的药剂有实用价值。

根据J.G.Lombardino申请的美国专利3，591，584所述，吡氧噻嗪，即4-羟基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2氢-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物，是一种已知的非甾族的、抗发炎剂。吡氧噻嗪以胶囊封装的形式在世界范围内广泛出售，人们已意识到它是一种有效的长效药品，当一天口服一次药剂时能确保一种有效的吡氧噻嗪血平。但是，有时需要以一种肠道外的注射形式给药，这常常要产生一些问题，特别是由于吡氧噻嗪仅少量地溶于水，不容易使之单独成为溶液的状态。

由西德公开专利3，217，315A1溶液看出，由于这一原因至今只能将各种氧噻嗪衍生物（包含有吡氧噻嗪的一个类）以口服的形式给药。由该出版物亦可知道，经过和等摩尔当量的N-甲基-右旋-葡萄胺生成盐，吡氧噻嗪的溶解性可（稍微）地得到改善（美国专利4，233，299也讲到了某些其它的氧噻嗪衍生物的一种反应）。而且，对于氧噻嗪溶液本身还存在着另一严重的问题，即它的物理不稳定性，即便这种化合物或它们的盐类溶于某一适宜的溶剂中，该溶液经一短暂的时间后倾向于沉淀析出其活性组份。西德公开专利说明书3，217，315，A1中提出了一种解决这一问题的溶液，它包含了对于生成有机盐已知的1∶1的化学计算的碱量的增加，如果需要的话，也可添加药用时可接受的，能与水任意混溶的有机溶剂。这样，就可能获得高浓度的吡氧噻嗪溶液，例如按重量计可高达30%，即便经长期贮存之后仍能保持稳定，特别是使用N-甲基-右旋-葡萄胺作为碱时不会出现活性组份分离的现象。相应地，西德公开专利说明书3，217，315 A1透露了含有吡氧噻嗪的药物制剂，其特征在于也含有一定量的有机碱，相对于吡氧噻嗪，其量大于一摩尔，另一特征是N-甲基-右旋-葡萄胺是优先使用的碱。

本发明是基于发现吡氧噻嗪溶液，特别是它的稀水溶液表现出化学的不稳定性，即吡氧噻嗪易于水解和/或氧化而被分解，估计其分解产物为2-氨基-吡啶。另外，在这些相同的条作下甚至发现吡氧噻嗪具有类似吡啶的气味。因此，虽然申请人已发现了使用适宜的混合溶剂（有机的和含水的混合溶剂）以及为了克服吡氧噻嗪的溶解性问题而适当地调节pH值，就可能制得适于注射的吡氧噻嗪溶液，但依然存在着该溶液的化学不稳定性，这就产生了新的困难。

根据本发明，现在已发现在溶液中加入少量的，低于化学计算量的右旋-（-）-N-甲基葡萄胺可首次获得了稳定的吡氧噻嗪水溶液，即添加低于化学计算量的D-（-）-N-甲基葡萄胺（这里指低于已知的等摩尔量）可相当大地改善吡氧噻嗪的化学稳定性。而且还发现到如果溶液中使用适宜的缓冲剂使溶液的pH值保持在8-9的话，吡氧噻嗪可任意地溶于有机的一含水的溶剂中。

所以，现在可以借助于如下的一种新颖的药剂组合物，首次提供稳定的吡氧噻嗪水溶液，它包含有吡氧噻嗪和低于化学计算量的右旋-（-）-N-甲基-葡萄胺在含水的有机混合溶剂中的溶液，该溶液的pH值范围大约为8到9。与原先的吡氧噻嗪溶液（即不含有右旋-（-）-N-甲基葡萄胺组分的溶液）在相同的pH值范围内的技术相比较，这一特殊的溶液具有相当大的稳定性，而且可允许肠胃外注射。其结果，它特别适用于制作肠胃外给药的药物，并常制成注射溶液。

更具体地说，现在可以供助于使用如下的一种新颖的药剂组合物，首次提供稳定可注射的吡氧噻嗪水溶液，它包含有吡氧噻嗪和右旋-（-）-N-甲基葡萄胺在含水有机溶剂体系中的稀溶液，其中每摩尔的吡氧噻嗪添加约0.2-0.9摩尔的右旋-（-）-N-甲基葡萄胺，该溶液的pH范围大约为8到9。