[其他]生产噻唑烷二酮的方法

说明书

式：的噻唑烷二酮衍生物或其药理上可接受的盐是新颖化合物，其在哺乳动物身上显示出血糖和血脂降低的活性，是有价值的糖尿病治疗剂和血脂过多治疗剂。

本发明涉及新颖的噻唑烷二酮衍生物、制备这类衍生物以及用于医药领域的含有这类衍生物的抗糖尿病药剂的方法。

在临床上，使用各种双缩胍和磺酰尿衍生物作为抗糖尿病药剂。

但是，现在很少使用双缩胍类，因为双缩胍往往引起乳酸中毒;而且，虽然磺酰尿类具有很强的降血糖活性，但是使用磺酰尿类时，必须十分小心，因为它们往往造成严重的低血糖。因此，一直期待着一种新型的无这类缺点的抗糖尿病药剂。

在另一方面，在日本特开昭55-22636和特开昭55-64586以及“化学和药物公报”（Chemical ＆ Pharmaceutical Bulletion），第30卷，第3563页（1982），以及同一上述文献，第30卷，第3580页（1982）和第32卷，第2267页（1984）等文献中，提到了具有使血葡萄糖和血脂降低作用的各和噻唑烷二酮类。在“糖尿病”（Diabetes），第32卷，第804页（1983）之中，也报道了西格利塔腙（Ciglitazone）的抗糖尿病活性。但是，这些化合物均未在实践中采用。可以提出的理由是：1）活性不足，或者/和2）有强毒性。

本发明人合成了各种在上面提到的日本特许公开说明书中未具体描述过的各种化合物，而且对其进行了研究，发现这些化合物具有潜在的药理作用，而且毒性较小。

本发明要提出一些在医疗上可以作为抗糖尿病药剂使用的化合物，这些化合物在药理作用和毒性或者不希望有的副反应之间具有很宽的安全范围。

本发明涉及：

1）（Ⅰ）式化合物

（Ⅰ）

或其药理上可接受的盐，

2）抗糖尿病药剂，其中含有（Ⅰ）式化合物或其药理上可接受的盐作为有效成分，以及

3）制备（Ⅰ）式化合物或其药理上可接受盐的方法，其中包括使下式化合物水解：

（Ⅱ）

用上面的（Ⅰ）式所表示的化合物，具体地说包括下列物质：

5-〔4-〔2-（3-乙基-2-吡啶基）乙氧基〕苄基〕-2，4-噻唑烷二酮，

5-〔4-〔2-（4-乙基-2-吡啶基）乙氧基〕苄基〕-2，4-噻唑烷二酮，

5-〔4-〔2-（5-乙基-2-吡啶基）乙氧基〕苄基〕-2，4-噻唑烷二酮，

5-〔4-〔2-（6-乙基-2-吡啶基）乙氧基〕苄基〕-2，4-噻唑烷二酮。

本发明的化合物（Ⅰ），在分子中既包含碱性氮也包含酸性氮，而且可以用适当的酸或碱在需要时使之转变成药理上可接受的盐。

这种酸的盐类，例如有无机酸盐（如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐等等）、有机酸盐（如丁二酸盐、顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、苹果酸盐和酒石酸盐等等）以及磺酸盐（例如甲磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐等等）。这种碱的盐，例如有碱金属盐（如钠盐、钾盐）和碱土金属盐（如钙盐等），所有这些盐实际都用已知的方法制备。

本发明的（Ⅰ）式化合物或其药理上可接受的盐，具有降低血葡萄糖和血脂的作用，而且毒性较小;可以直接使用它们，或者以与业已知道的药理上可接受的载体、赋形剂或填料组成混合物的形式使用，以作为哺乳动物（包括人）的抗糖尿病药剂。

这种抗糖尿病药剂，通常以片剂、胶囊（包括软胶囊和微胶囊）剂、粉剂和粒剂等以进行口服投药，而且根据情况，也可以以注射液、栓剂和小丸片等形式进行非肠道投药。成年病人的口服药量最好为0.05-10mg/公斤体重/天，非肠道投药量为0.01-10mg/公斤体重/天，每天一次，或者每周分成2-4次。