[其他]维生素B6中间体4-甲基-5-烷氧基唑的合成工艺

说明书

本发明属维生素Ｂ６中间体４－甲基－５－烷氧基噁唑的制备工艺。本发明用α－氨基丙酸－草酸同步酯化制备的Ｎ－烷氧草酰－α－氨基丙酸酯在三氯氧磷－脂肪叔胺－芳烃环合剂系统中失水环合成４－甲基－５－烷氧基－２－噁唑酸酯，后者经碱水解，酸化、脱羧步一锅合成４－甲基－５－烷氧基噁唑。本工艺收率高成本低，对生产设备无苛刻要求，宜于工业化生产。

本发明是关于药物中间体的合成工艺，特别是一种维生素B₆合成必需的关键中间体4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备工艺。

维生素B₆噁唑合成法起于60年代初是以α-氨基丙酸为起始原料合成的N-甲酰基-α-氨基丙酸酯在五氧化二磷-氯仿作用下，合成其关键中间体4-甲基-5-烷氧基噁唑，反应过程中的物料往往结成硬块，工艺操作困难。日本味之素公司（英国专利195854）为克服上述困难，在考察由去水剂、有机碱（主要是叔胺）、有机溶剂三者组成的各种环合剂系统后，选用光气-三烷基胺-氯仿作为环合剂系统，使自α-氨基丙酸酯合成的N-烷氧草酰基-α-氨基丙酸酯环合成4-甲基-5-烷氧基-2-噁唑酸酯，经碱水解、酸化分离出相应的4-甲基-5-烷氧基噁唑酸热脱羧，制得上述关键中间体4-甲基-5-烷氧基噁唑。此法中的环合反应虽然避免了五氧化二磷-氯仿作为环合剂的缺陷，但环合反应不完全，且光气的运输，工艺操作给自身并不生产光气的厂家带来一系列需要解决的安全操作问题。在研究4位无甲基取代的5-乙氧基-2-噁唑酸乙酯的Diels-Alder反应性时〈＆＆〉提到三氯氧磷、三乙胺、甲苯三者组成的环合剂以58%的收率自N-乙氧草酰甘氨酸乙酯制得5-乙氧基-2-噁唑酸乙酯，但未涉及有关环合剂三组份的配比，要使之成为一个有价值的工业方法，收率亦过低。

针对以上情况，我们寻找五氧化二磷-氯仿和光气-脂肪叔胺-氯仿以外的具有工业生产实用价值的环合剂系统，以制备维生素B₆的关键中间体4-甲基-5-烷氧基噁唑，特别是4-甲基-5-乙氧基噁唑。

本发明的工艺是采用同步酯化法使α-氨基丙酸与草酸于同一反应器内酯化、碳酸碱处理继而酰胺化，所得到的N-烷氧草酰-α-氨基丙酸酯在按一定配比组成的三氯氧磷-脂肪胺-芳烃环合剂系统中，失水环合成4-甲基-5-烷氧基-α-噁唑酸酯，再以碱水解、酸化至关键PH值、脱羧三步一锅方式，顺利地制备维生素B₆中间体4-甲基-5-烷氧基噁唑，其化学过程如下：

R为含1～4个碳原子之烷烃基，其中

a系化合物：R＝CH₃

b系化合物：R＝C₂H₅

c系化合物：R＝n-C₃H₇（C₁）;i-C₃H₇（C₂）;

d系化合物：R＝n-C₄H₉（d₁）;i-C₄H₉（d₂）。

上述a系化合物是指化合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ中的R＝CH₃，除特别说明者外，其他均依次类推。化合物Ⅴ按已知方法与亲二烯化合物经过Diels-Alder反应，合成维生素B₆或其衍生物。