[其他]11，17位双取代Δ4，9

说明书

本发明涉及甾体药物１１，１７位取代Δ^４，０－雌甾二烯的合成方法，用化合物Δ^{４（５），０（１０）}－雌甾二烯－３，１７－双酮为原料，经用丙酮氰醇或碱金属氰化物进行１７位氰基保护，用二元醇保护３位酮基，再经Δ^{５（１０）}－环氧化，以块锂进行炔化反应，或烷基化反应，再进行１１β位烷基格氏加成，３位水解脱水等步骤得目的物。其中，关键中间体３位酮基选择性保护物和５α，１０α－环氧化物具有选择性好，收率高的特点，并容易结晶分离得纯品，总收率高于文献报导。１１．１７位取代Δ^４，０－雌甾二烯的结构式为：

其中，Ｒ₁＝取代的苯基Ｒ₂＝Ｃ₁－Ｃ₄取代，烯基，炔基，烷基。

本发明涉及甾体药物的合成方法。

人类计划生育是具有战略意义的任务，各国为合成长效、高效、付作用小的避孕药已做了大量工作。近年来，化学家们在寻找新的抗生育药物中发现通式为：

其中：R₁＝取代的苯基

R₂＝C₁-C₄取代（或非取代）的烷基，烯基，炔基，

人工合成的11β-烃基-△^4，9-雌甾二烯类化合物具有较强的孕酮受体结合力和较为突出的激素-内分泌特性，已具有足够的条件可发展为体内孕激素受体竞争拮抗剂，从而为寻找新一代抗生育药物和其它甾体激素类药物开辟了一条崭新的途径。其中化合物之一11β-〔4-（N，N-二甲基）苯胺〕-17α-（1-丙炔）-△^4，9-雌甾二烯-17β-羟基-3-酮按活性炭、葡聚糖吸附法（DCC法）测定其与孕激素受体的结合力较黄体酮强5倍。经第Ⅰ和第Ⅱ期临床试验表明，抗早孕有效率达76%，如与前列腺素合并用药，则其完全流产率可高达94%以上，且无明显副作用，並有希望发展成为一月一次的避孕药，因此，重要的问题是需要解决适合工业生产的此类化合物的合成方法。

国际上首次报导该类化合物合成方法为法国的罗素-优克福（Roussell uclaf）公司，该方法于1982年取得了法国专利保护权（专利号：2528434），1983年取得了同一主题的美国专利保护权（专利号：4386085），其合成方法路线为：

1-1，法国专利（Fr.P2528434，1982）：

上述5步反应大多为粗品，未加纯化精制，直至中间体〔9a〕才对11α及11β取代之异构体混合物进行柱层析分离，同时未对化合物〔7a〕进行理化数据报导。由化合物〔4′〕为原料至最终产物Ru38486，五步反应的总收率为38.07%，但〔4′〕须由△^{4（5），9（10）}-雌甾二烯-3，17-双酮〔1〕为原料制得，据文献报导由化合物〔1〕→化合物〔4′〕3位双甲醚化反应的最高收率为71.22%，则化合物〔1〕→Ru38486六步反应的总收率应为38.07%×71.23%＝27.12%。

1-2，美国专利（US.P.4386085）实施例的方法为：

上述从化合物〔4a〕→化合物〔7a〕反应所得产物为粗品，二步反应之粗品收率为112.73%×100.77%＝113.6%，但化合物〔4a〕如何制得未见交代，若参照Fr.P2528434第66～68页下有关实施例制备，则从化合物〔1〕→化合物〔4a〕二步反应的收率应为71.23%×86.68%＝61.03%，则起始原料〔1〕→RU384866步反应之总收率应为（61.03×112.73×100.77×55.29×69.76）%＝26.75%。