[其他]白细胞介素－8生成抑制剂

说明书

本发明提供了白细胞介素-8生成和粒细胞激活的抑制剂以及新的治疗炎性疾病的方法。白细胞介素-8生成抑制剂、粒细胞激活抑制剂和炎性疾病治疗剂含有作为活性的组分通式(Ⅰ)所示的喹诺酮衍生物或其可药用盐：(其中R为卤原子；式侧链取代基的位置为喹诺酮骨架的3-或4-位；且喹诺酮骨架中3-和4-位间的碳-碳键为单键或双键)。

本发明涉及白细胞介素-8生成抑制剂，粒细胞激活抑制剂，炎性疾病治疗剂，贝切特疾病治疗剂，口炎治疗剂，肾炎治疗剂和语音障碍治疗剂。尤其是，本发明涉及白细胞介素-8抑制剂，粒细胞激活抑制剂，炎性疾病治疗剂，贝切特疾病治疗剂，口炎治疗剂，肾炎治疗剂和语音治疗剂都含有由以下通式(Ⅰ)所示的喹诺酮衍生物或其盐作为活性组分[其中R为卤原子(氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)；喹诺酮骨架上取代基的取代部位为喹诺酮骨架的3-或4-位；并且喹诺酮骨架中3-和4-位间的碳-碳键为单键或双键]，优选为2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸或其盐。

在日本专利公开号35623/1988中描述了以上通式(Ⅰ)所示的喹诺酮衍生物及其制备方法。而且，在日本专利申请公开号74329/1991中描述了喹诺酮衍生物用作抗胃溃疡剂。

在国际公开号WO 92/21342中也描述了这些喹诺酮衍生物用作糖尿病治疗剂；在国际公开号WO 94/12182中描述了其作为防止肠粘膜失调剂的用途；在国际公开号WO93/24043中描述了其作为生长激素抑制素分泌减少的抑制剂的用途。

白细胞介素-8(下文简写为IL-8)，也称作嗜中性白细胞激活因子，是一种结合了由72个氨基酸组成的多肽的碱性肝素，也是一种既由激活的巨噬细胞也由各种类型的人细胞产生的细胞因子。

IL-8具有以下各种生理活性。(1)IL-8是中性白细胞、T细胞和嗜碱性白细胞的趋化性因子；(2)IL-8激活中性白细胞，释放溶酶体酶，改变中性白细胞对血内皮细胞的粘合，并加强对念珠菌繁殖的抑制作用；(3)将IL-8注入关节时，引起伴随有大量中性白细胞润湿的滑液膜的破坏；(4)IL-8增加了中性白细胞表面上粘附因子的出现；(5)IL-8控制嗜碱性白细胞释放组胺；以及(6)IL-8激活人造器官中的中性白细胞。IL-8也被称作炎性细胞因子，并认为IL-8异常产生和对IL-8的过度反应都会引起炎性疾病。

贝切特疾病是一种特殊的系统炎性疾病，它侵袭口腔、眼、阴部、皮肤和几乎所有器官的粘膜。据说该疾病的引起与感染、免疫异常等有关，但仍未被澄清。在该疾病的治疗中，使用甾体激素、秋水仙素、环磷酰胺、环孢子菌素等，但由于其副作用，必须尽最大可能地小心使用。仍未发现安全且能长期给药的有用的治疗剂。

由诸如口炎等疾病引起的口疮性口炎在临床上难以与贝切特疾病引起的口疮性口炎区分开，并且象贝切特疾病一样难以治疗和经常复发。在治疗该疾病中，由于在多数情况下不清楚口炎的起因，采用对症治疗，如局部给予甾体激素、包衣硝酸银等。然而，在这些治疗中，进行连接给药是困难的，这是因为例如所使用物质的副作用并且当停止治疗时，经常可见疾病复发。至今仍未发现安全且能长期给药的有用的治疗剂。口炎常表现出溃疡的症状，但没有报告提及任何抗胃溃疡剂可用于此口炎。

人们认为肾炎不仅由感染和免疫机制引起，也可由非免疫机制引起，由各种其它疾病如血清凝集系统疾病、血纤维蛋白溶解系统疾病、高血压等引起肾炎时，据说膳食的质量等也诱导肾炎。因此，肾炎是一种非常复杂的疾病且很难治疗。由此，进行了许多探索以便找到一种有效的治疗肾炎的方法。

迄今为止，肾炎的治疗是通过给予各种药物如甾体药物、免疫抑制剂、非甾体抗炎药物、抗凝血剂、抗血小板剂等来进行。然而，当以大剂量长期给药时，甾体药物显示副作用；显示更惊人副作用的免疫抑制剂必须十分小心地使用和给药；而且抗凝血剂和抗血小板剂仅仅缓解肾炎的症状并不治疗疾病的根本起因。

因此，需要充分地阐明肾炎的发展机制，建立治疗肾炎的合理方法，并开发一种对肾炎有效的且能在长时间内安全使用的药物。