[发明专利]包含嘧啶的NNRTI和RT抑制剂的组合

说明书

发明领域

本发明涉及包含嘧啶的NNRTI和核苷逆转录酶抑制剂和/或核 苷酸逆转录酶抑制剂的组合，用于治疗感染HIV的患者或用于预防 HIV传播或感染。

发明背景

尽管通过引入HAART治疗(高活性的抗逆转录病毒治疗)已经 取得了显著进步，但是HIV病毒对核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、 非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、核苷酸逆转录酶抑制剂(NtTRIs)、 蛋白酶抑制剂甚至是更新的融合抑制剂的耐受仍然是治疗失败的主要 原因。例如，有一半接受抗-HIV联合治疗的患者没有对治疗充分响 应，这主要是因为病毒对一个或更多个所用药物的耐受。此外，已经 表明，耐受的病毒被携带到新的受感染个体，结果严重限制了这些首 次用药(drug-naive)患者的治疗选择。在2003年7月巴黎的国际AIDS 会议上，研究者发布，目前对AIDS药物耐药性的最大研究发现了在 欧洲有约百分之10的新感染人群具有耐药菌株。确定耐药性扩散的 较小实验已经在旧金山高危城市中心进行。这个实验表明，最高的耐 药水平为百分之27.

许多在商业上可得到的抗逆转录病毒剂的药物代谢动力学分布图 不允许相对低的治疗剂量。通常抗逆转录病毒剂的差溶解性与差药物 代谢动力学分布图使AIDS患者面临高的药量负担(pill burden)，这 对首次用药的患者或一线治疗来说是尤其不希望的。此外，由于AIDS 病毒甚至耐受抗逆转录病毒剂的联合治疗，医师将提高活性药物的血 浆水平以便使所述抗逆转录病毒剂恢复抗变异HIV病毒的有效性，其 后果是药量负担更大地增加。提高的血浆水平也可以导致增加对处方 治疗不顺应的危险性以及增加副作用。

迄今为止已经进行了一些尝试去设计联合用药方案。例如，150mg 剂量的拉米夫定(核苷RT抑制剂，也称为3TC)和300mg剂量的齐 多夫定(核苷酸RT抑制剂，也称为AZT)的组合，其被制成口服片， 每日给药两次，或是相当于300mg阿巴卡韦剂量的硫酸阿巴卡韦(核 苷RT抑制剂)、150mg剂量的拉米夫定和300mg剂量的齐多夫定的 组合，其被制成口服片，每日给药两次.

WO 93/23021描述了用于治疗HIV感染的治疗组合物，其含有 齐多夫定和一种试剂，该试剂用于提高对耐受齐多夫定的HIV种群的 抗病毒活性。

WO 96/01110描述了齐多夫定、拉米夫定和洛韦胺的三联组合， 后者是α-APA类的非核苷RT抑制剂。

新型抗逆转录病毒药物的综述刊登于Clinical Microbiology and Infection2003，Vol.9：3，pp.186-193。

WO 03/016306具体公开了具有HIV复制抑制性的多于250个嘧 啶衍生物，其充当了能抑制野生型和突变型菌株复制的非-核苷RT 抑制剂(NNRTI)。一个所述的NNRTI是4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6- 二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苄腈(在此称为TMC278)。WO 03/016306还公开了合成这些化合物的方法。其进一步公开了所述 NNRTI和其它抗逆转录病毒剂的组合，所述抗逆转录病毒剂即苏拉 明(suramine)、喷他脒、胸腺喷丁、奥粟精胺、右旋糖酐(右旋糖 酐硫酸盐)、膦甲酸钠(膦酰基甲酸三钠)、齐多夫定(3′-叠氮-3′-脱 氧胸苷，AZT)、去羟肌苷(2′，3′-二-脱氧肌苷，ddI)、扎西他滨(二脱 氧胞苷，ddC)、拉米夫定(2′-3′-二脱氧-3′-硫胞苷，3TC)、司他夫定(2′，3′- 二脱氢-3′-脱氧胸苷，d4T)、阿巴卡韦、奈韦拉平(11-环丙基-5，11-二 氢-4-甲基-6H-二吡啶并-[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮)、依非韦 仑、地拉韦啶、TMC120、TMC125、替诺福韦、(S)-8-氯-4，5，6，7-四 氢-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并-[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂2(1H)-硫酮、α-[(2-硝基苯基)氨基]-2，6-二氯-苯-乙酰胺、RO-5-3335、 茚地那韦、利托那韦、沙奎那韦、洛匹那韦(ABT-378)、奈非那韦、 安普那韦、TMC126、BMS-232632、VX-175、T-20、T-1249、AMD- 3100和羟基脲。