[发明专利]氯吡格雷组合物的制备方法

说明书

本发明涉及包含氯吡格雷的药物组合物以及制备这种组合物的方法。

氯吡格雷是一种已知的抑制血小板凝集的抗血栓剂。参阅《默克索引》第12版的第2457条。目前氯吡格雷以磷酸氢盐形式的薄膜包衣片施用。

已知某些氯吡格雷的盐在制剂过程中存在困难。本申请人已经发现：氯吡格雷的碱或盐形式如甲磺酸盐或盐酸盐，在配制成例如片剂时存在问题，这主要是由于吸湿性。此外，申请人已发现，氯吡格雷片剂在储存过程中发生降解。

本申请人已经设法克服了迄今为止已知的氯吡格雷组合物的问题。

因此，一方面，本发明提供了适宜于口服施用、包含碱或可药用盐形式的氯吡格雷的组合物，该组合物包含聚合物包衣。

聚合物包衣可包含聚乙酸乙烯酯或聚乙烯醇。

在本发明的该方面以及以下所述的其他方面，当为盐形式时，氯吡格雷可选自甲磺酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐和盐酸盐。

另一方面，本发明提供了适宜于口服施用、包含碱或可药用盐形式的氯吡格雷的组合物，该组合物包含疏水性组分。

适宜的疏水性组分包括氢化植物油。

本发明的包含疏水性组分的组合物可包含聚合物包衣，如聚乙酸乙烯酯或聚乙烯醇。在优选的方面，疏水性组分存在时不被包衣。

另一方面，本发明提供了包衣微粒(particle)、颗粒(granule)或附聚物(agglomerate)形式的氯吡格雷。

进一方面，本发明提供了适宜于口服施用、包含碱或可药用盐形式的氯吡格雷的组合物，其中氯吡格雷为包衣微粒、颗粒或附聚物形式。

在优选的方面，本发明提供了适宜于口服施用、包含可药用盐形式的氯吡格雷的组合物，该组合物包含：

-选自聚乙酸乙烯酯或聚乙烯醇的聚合物包衣，和

-包含氢化植物油的疏水性组分，

其中所述盐选自甲磺酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐和盐酸盐，且其中氯吡格雷为包衣微粒、颗粒或附聚物形式。

微粒、颗粒或附聚物包衣可包含疏水性的聚合物，如聚乙酸乙烯酯或聚乙烯醇，氢化植物油或环糊精。

本发明组合物中所采用的优选聚合物包衣选自醋酸纤维素、聚甲基丙烯酸酯如Eudragit E或Eudragit NE 30D，和乙基纤维素。

适宜的植物油包括氢化棉籽油，如市售可得的Lubritab或Sterotex；氢化棕榈油，如可利用Softisan 154或Dynasan P60；氢化豆油，如可利用Sterotex HM。

疏水性组分可选自鲸蜡醇、十六醇十八醇混合物、胆固醇、甘油单硬脂酸酯、甘油单油酸酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)和硬脂酸。

环糊精可包括α、β或γ环糊精。

在此描述的本发明的组合物可以以片剂、药囊或者硬或软明胶胶囊的形式施用。优选包衣片。

在本发明的组合物中，基于组合物的总重，氯吡格雷的含量可以以重量计达50％，例如以重量计10至45％，例如20至40％，例如25至35％。

由此，本发明组合物的组分可包括：

-糖，如乳糖，当存在时其含量基于组合物的总重以重量计达60％，例如以重量计20至50％，例如25至45％。在本发明组合物中，乳糖DCL 11是适宜的级别；

-微晶纤维素，当存在时其含量基于组合物的总重以重量计达40％，例如以重量计5至35％，例如8至25％，例如10至20％。Avicel PH 112是用于本发明组合物的适宜级别；

-淀粉，当存在时其含量基于组合物的总重以重量计达40％，例如以重量计5至35％，例如8至20％，例如10至17％。淀粉1500LM是用于本发明组合物的适宜级别；

-干燥剂，例如粉碎的无水二氧化硅，以商标Syloid AL市售可得；该组分存在时的含量可以达到组合物重量的8％，例如以重量计0.5至6％，例如1至4％；

-氢化植物油，当存在时其含量基于组合物的重量以重量计达约15％，例如以重量计1至10％，例如2至7％。这类油例如以商标Sterotex市售可得；

-聚合物包衣，当存在时其含量基于组合物的重量以重量计达约10％，例如以重量计2至8％，例如4至6％。这类包衣例如以商标Opadry AMB市售可得；

-填充剂，当存在时其含量基于组合物的总重以重量计达80％，例如以重量计5至75％，例如10至65％，例如15至50％。甘露醇和木糖醇是本发明组合物中适宜填充剂的实例。

其他组分可包括二氧化钛、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和丙二醇。