[发明专利]寄生性生物制剂用于疾病预防和控制的用途

说明书

发明领域

本发明涉及寄生虫组合物及其在预防和/或治疗由于免疫应答改变导致的状

况或疾病状态的用途。

发明背景

寄生虫是在其他生物的部分生命周期中栖息于它们之上或之内并从宿主获取营养的活体。栖息于肠道的寄生虫与粘膜免疫系统有复杂的相互作用。它们必须与宿主粘膜防御系统建立平稳的关系以存活。

导致异常Th1或Th2应答的免疫系统失调可能是几种人疾病的原因。Th1应答占优势的所导致的一些疾病包括IBD、类风湿性关节炎、结节病、多发性硬化和胰岛素依赖的糖尿病。Th2相关疾病包括变应性疾病和癌症。

最近已经表明，寄生虫暴露降低实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的严重性(Sewell et al.，2003，International Immunology，15：59-69)。实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)是多发性硬化的动物模型，其特征是中枢神经系统(CNS)的慢性炎症性脱髓鞘。Sewell报告在用曼氏血吸虫卵免疫的小鼠中，EAE严重程度降低，测定到临床评分和CNS细胞浸润降低。周围系统中IFN-γ水平降低，IL-4、转化生长因子-β和IL-10水平增加，脑中产生IL-4的神经抗原特异性T细胞的频率增加。

克罗恩氏病由失调的T辅助细胞(Th)型粘膜炎症引起。克罗恩氏病在热带国家少见，但在温带气候的发达国家流行，其发病率在1940以后增加。相比较而言，暴露于蠕虫类寄生虫在热带国家常见，但在发达国家少见。Elliott等人(2003，Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.，284：G385-G391)证明蠕虫可以减弱过度的Th1型炎症。为测试该假说，将小鼠暴露于蠕虫曼氏血吸虫的卵，然后经直肠用三硝基苯磺酸(TNBS)激发以诱导结肠炎。血吸虫卵暴露减弱TNBS结肠炎并保护小鼠免于致死性炎症。血吸虫卵暴露减低TNBS处理小鼠中抗-CD3刺激的脾和肠系膜淋巴结细胞生成的IFN-γ，并增强IL-4生成。血吸虫卵暴露降低TNBS处理小鼠中结肠IFN-γ，但增加IL-10mRNA表达。减弱结肠炎需要完整的信号转导和转录活化蛋白6。作者表明暴露于蠕虫可降低小鼠结肠炎症。

de Jong等人(2002，J.Immunol.，168：1704-1709)证明来自蠕虫曼氏血吸虫的蛋白质提取物诱导DC2形成，DC2进而通过增强OX40配体表达来促进Th2细胞形成。与之相似，细胞外细菌霍乱弧菌的毒素也诱导DC2形成，然而是通过不依赖于OX40配体、仍未知的机制。比较而言，细胞内细菌百日咳博代杆菌诱导DC1发育并增强IL-12生成，从而促进Th1细胞形成。Poly(I:C)(dsRNA，病毒模拟物)诱导极强的诱导Th1的DC1形成，而不增强IL-12生成。

美国专利申请2003/0103938A1公开了由IL-4和SDF-1α组成或由IL-2和SDF-1α组成的药物组合物，用于通过调节Th1/Th2比率预防或治疗人或动物的Th1细胞或Th2细胞相关的疾病。

Doetze等人(2000，International Immunology，12：623-630)通过慢性蠕虫感染(即一般性盘尾丝虫病(GEO))个体的外周血单核细胞(PBMC)与推定免疫(PI)个体的PBMC比较，研究了对Ov抗原(OvAg)的T细胞增殖性反应不足。在此研究中，调查了介导GEO中这种细胞反应不足的机制：与PI个体比较，GEO个体的PBMC中的低增殖反应与缺乏IL-4生成和明显更低的IL-5生成有关，反驳了向T(h)2反应的一般性转移是反应不足的原因。比较而言，两种与T(h)3反应相关的细胞因子，即IL-10和转化生长因子(TGF)-β似乎介导反应不足：GEO个体的PBMC产生明显更多的IL-10，该组中的T细胞增殖反应不足可以通过加入抗IL-10和抗-TGF-β抗体而被逆转。作者表明反应不足对OvAg特异，当用相关蠕虫抗原刺激时没有观察到，这支持T细胞介导的、Ov特异性下调。Ov特异性T细胞能从GEO PBMC中克隆，它具有独特的细胞因子谱(无IL-2但高IL-10和/或TGF-β生成)，与已知抑制进行性炎症(T(h)3和T(r)1)的T细胞亚组相似，这表明在传染病中从未发现的这种细胞类型可能参与维持Ov特异性反应不足。