[发明专利]含可溶性粘合剂的结肠泻药组成物

说明书

相关申请案的相互参考 

本案请求2003年，11月19日提出申请的美国临时专利申请案编号60/523,142的优先权的利益，在此其揭示内容是以其全文并入以供参考。 

发明所属的技术领域 

本发明是有关呈固体药剂形态的结肠泻药配方及其用途。在本发明的特定具体例中，该配方含有至少一种泻药及至少一种可溶性粘合剂，其显著地改善该结肠的显像及患者耐受性。在本发明其它具体例中，该配方不含不溶性粘合剂或仅含有不会妨碍该结肠显像的量的不可溶性粘合剂。在本发明的特定具体例中该粘合剂可为非发酵性的。 

先前技术 

吾人所欲为识别足以清洁该结肠，但不会造成负面效应的化合物。吾人所欲为识别，例如，用于治疗便秘并且促进粪便排泄，但不会产生例如气体等的令人不舒服或不安的副作用的化合物。此外，在各种不同诊断及外科手术程序之前完全地清除粪便残留物是必要的先决条件。例如，为了在结肠镜检查的期间充分地观看该结肠的概略或微观的外观，所以清洁是重要的。然而，该清洗程序也必须患者可耐受的，所以它们完全地适用该清洗程序。不良的肠道准备，由于缺乏患者适应或不足的清洁，将影响这些程序的成本，特别是如果它们必须重复进行的话(Rex等人(2002年)Am.J.Gastroenterol.，第97卷：第1696至1700页)。再者，患者可能选择不进行令人不舒服的诊断程序，那样将显著地降低症状的早期侦测并且增加医药成本(Harewood等人(2002年)Am.J.Gastroenterol.，第97卷：第3186至3194页)。 

结肠清洁通常都使用聚乙二醇-电解液灌洗而完成。本方法的主要缺点为患者必需在短时间内摄取相当大量的液体以供催泻。例如，患 者可能必须在二至三小时的时段内摄取四公升的溶液(Afridi等人(1995年)Gastrointest.Endosc.，第41卷：第485至489页)。有许多患者都将体验明显相关的不舒服及例如恶心、痉挛及呕吐等的不利负作用(Dipalma等人(2003年)Am.J.Gastroenterol.，第98卷：第2187至2191页)。这些制剂另一个缺点为它们的咸味，那也可能导致患者不适应及负面效应。试图藉由调味或降低盐分，使该味道更加美味。然而，这些变化并无法使该方案更能为患者所接受，结肠清洁的品质改善也是一样(Church(1998年)Dis.Colon Rectum第41卷：1223至1225页)。此等制剂将使患者打消结肠癌筛选的念头(Harewood等人(2002年)Am.J.Gastroenterol.，第97卷：第3186至3194页)。 

在避免与大量型制剂有关的问题的尝试中，顷已有销售由磷酸盐组成的较小量水性制剂。该磷酸盐溶液将产生渗透效应，造成大量的水被引入肠子中，藉以促进肠子排空。尽管较小量或多或少地都喜欢磷酸钠制剂，但是例如恶心、呕吐(原则上都是不适口味道的结果)、腹部胀气、痛苦及晕眩等的不利负作用相较于聚乙二醇电解灌洗具有类似的频率(Kolts等人(1993年)Am.J.Gastroenterol.，第88卷：第1218至1223页)。 

为了提高预适应性，降低体积不舒适，并且提高患者耐受性，顷已调配出含磷酸盐口服片剂(参见美国专利案号5,616,346及6,162,464)。该口服片剂显著地降低例如恶心、呕吐及胀气等的肠胃负面事件的发生(Rex等人(2002年)Aliment Pharmacol.Ther.，第16卷：第937至944页)。再者，这些片剂配方显然地更容易接受并且患者喜欢。无论如何，申请人发现这些配方受限于结肠，特别是在盲肠及上行结肠(第1图)，中有可见的微晶性纤维素(MCC)存在的情况下医师的接受度。以MCC，纯化形式的纤维素，作为该片剂配方中的粘合剂，并且不溶于营养流体中。保留的MCC可藉由抽滤或洗净法加以移除，所以该结肠可适度地显像。然而，这些方法都可延长结肠镜检查程序的时间(Rex等人(2002年)Aliment Pharmacol.Ther.，第16卷：第937至944页；Balaban等人(2003年)Am.J.Gastroenterol.，第97卷：第1696至1700页))。无论如何，这些片剂也都大而且令某些人难以吞咽。 

因此，结肠泻药组成物必须可使患者有耐受性，同时也提供有品质的肠道准备。再者，吾人所欲为该组成物提供适当的结肠及结构的显像，而不需要额外的移除步骤。