[发明专利]吉哌隆的高剂量延时释放制剂

说明书

技术领域

本发明涉及吉哌隆的高剂量延时释放制剂和通过对有需要的受治疗者给予该制剂治疗重症抑郁的方法。更具体地，本发明涉及吉哌隆的高剂量延时释放片剂。本发明也涉及治疗哺乳动物抑郁的方法，该方法对有需要的受治疗者给予有效量的根据本发明的吉哌隆的高剂量延时释放制剂。

背景技术

吉哌隆((Gepirone，也称为4，4-二甲基-1-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-丁基]-2，6-哌啶二酮盐酸盐)可以借助Temple的美国专利4,423,049的实施例7所述过程加以制得(全文引用在此作为参考)，具有下列结构：

吉哌隆及其盐已知具备抗抑郁和抗焦虑性质，被推定充当5-HT_1A受体的激动剂。它们通常用于治疗抑郁、心境恶劣、冲动症、恐慌发作等。不过，在即时释放制剂中，吉哌隆的半衰期短。在血流中达到吉哌隆的最大药物浓度的时间(T_max)为约1小时，它的T₅₀(也就是在受控制的体外条件下直至已经释放50％药物的时间)为约2.5-3小时(参见U.S.5,478,572，全文引用在此作为参考)。

由于其被迅速代谢，过去都是在若干小剂量中给予吉哌隆，例如5至10mg剂量，每天2至3次。不过，这种多剂量方案能够引起顺应性问题。而且，服用第二或第三剂量失败导致吉哌隆的血浆水平低得不可接受。进而，研究表明就给药后15至20小时而言，口服即时释放吉哌隆制剂能够产生显著的人血浆浓度差异(关于进一步的讨论，参见D.S.Robinson et al，Clinical Therapeutics，1618-1633(2003))。

不过，关于任何医药化合物，每名患者需要不同的剂量水平，使疗法具体适应于患者的身体条件、年龄和疾病复杂性。因此，即使利用美国专利No.5,478,572所公开的低剂量吉哌隆延时释放形式，也可能需要多次服用(也就是4片20mg剂量，完全不同于单一高剂量片)，这是不方便和昂贵的。而且，仍然迫切需要高剂量吉哌隆延时释放形式的溶解行为类似于美国专利No.5,478,572所公开的低剂量吉哌隆延时释放形式，同时维持相同的相对生物等价性。

迄今，人们相信不可能配制高剂量吉哌隆延时释放形式，将不会导致1-(2-嘧啶基)哌嗪(吉哌隆的主要代谢产物，它被相信负责不良的副作用，包括头晕、恶心、头痛和嗜睡)的量有不令人满意的增加或者相对功效的降低。这种怀疑来自如下事实：为了充分控制吉哌隆的释放，将不得不增加粘合剂成分至这样一种程度，以便所得口服给药片剂将成为“马用丸剂”(也就是大得被禁止)。作为替代选择，给药剂量将不得不被配制成借助不太可取的手段递送(例如静脉内给药)。

发明内容

本发明的目的是提供药物组合物，含有：

(1)约14至约25wt％的吉哌隆或其生物活性代谢产物，为游离碱或其药学上可接受的盐；

(2)约70至约85wt％的药学上可接受的纤维素聚合物基质；和

(3)适量的一种或多种药学上可接受的赋形剂，

其中吉哌隆从剂型中释放的速率是这样的，达到约90至约95％的吉哌隆吸收需要约18至24小时。

在本发明的这种目的中，(3)进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂，选自由着色剂、微晶纤维素、胶体硅和硬脂酸镁组成的组；(2)是羟丙基甲基纤维素，粘度从约15,000cps至约100,000cps；(1)占约15.5至约18.7wt％。

本发明的另一目的是提供组合物，含有：

(a)约14.0至约24.4wt％的吉哌隆或其生物活性代谢产物，为游离碱或其药学上可接受的盐，

(b)70.5至82.1wt％的羟丙基甲基纤维素，粘度从约15,000至约100,000cps，

(c)0至约1wt％的着色剂，

(d)约8.0至约16.7wt％的微晶纤维素，

(e)约0.39至约0.47wt％的胶体硅，和

(f)约0.29至约1.0wt％的硬脂酸镁。

本发明的另一目的是提供组合物，含有：

(a)约15.6wt％的吉哌隆盐酸盐，

(b)约75.3wt％的羟丙基甲基纤维素，

(c)约0.31wt％的黄氧化铁，

(d)约8.0wt％的微晶纤维素，

(e)约0.42wt％的胶体硅，和

(f)约0.31wt％的硬脂酸镁。