[发明专利]哌啶衍生物、含所述哌啶衍生物的药物组合物和制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及含从美丽决明(Cassia spectabilis(sin.C.excelsa，美洲槐(Senna spectabilis)))中分离出来的新物质及其半合成衍生物的药物组合物。具体而言，源于本发明的组合物表现出乙酰胆碱酯酶抑制作用，因此可用于治疗记忆相关的病症和神经变性疾病，例如阿尔茨海默病和帕金森病。本发明还涉及获得所述化合物的方法。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)是一种具有重大社会经济影响的神经变性疾病，它是65岁以上患痴呆人群总数的约50-60％的患病原因(Francis，P.T.；Palmer，A.M.；Snape，M.；Wilcock，G.K.；J.Neurol NeurosurgPsychiatry 1999，66，137)。AD侵染了约1.5％的65-69岁人群，21％的85-86岁人群和39％的90岁或以上人群，侵染了全世界约一千五百万人。由于AD患者半数为卫生医疗机构中的住院病人而且剩余的一半患者在家接受家人、亲戚和朋友的护理治疗，因此该病由于对患者、家庭、对卫生系统及对整个社会产生巨大影响而被认为是主要的健康问题之一。由于治疗昂贵而且患者逐渐失去运动和认知功能——甚至达到不能认出近亲的程度，因此AD患者的护理治疗常给所涉及的家庭带来巨大的感情、心理和经济压力。科学家们估计约400万人患有AD而且每5年65岁以上人群的AD发病率加倍。此外，在高度工业化的国家，65岁以上的人群为人口中增长最多的部分之一，到2050年可能达到至少1900万。估计该人群中的一半会患上某些形式的AD。

最初由德国病理学家Alois Alzheimer于1907年记载的精神运动功能和认知功能的渐进性退化过程，从第一个症状出现至死亡会持续约8.5至10年。与高级功能相关的脑区域——特别是新皮质区和海马区——最易受到由AD所致的生物化学改变的危害(Francis，P.T.；Palmer，A.M.；Shape，M.；Wilcock，G.K.；J.Neurol NeurosurgPsychiatry 1999，66，137；Michaelis，M.L.；J.Pharm.Exper.Ther.2003，304，897；Gooch，M.D.；Stennett，D.J.；Am.J.Health Syst.Pharm.1996，53，1545)。β-淀粉样肽(源于淀粉样蛋白质前体-APP)在衰老的血小板中的细胞外沉积和细胞内神经原纤维的无规则形成(含微管相关蛋白的异常磷酸化形式-TAU)(Gooch，M.D.；Stennett，D.J.；Am.J.HealthSyst.Pharm.1996，53，1545；Francis，P.T.；Palmer，A.M.；Snape，M.；Wilcock，G.K.；J.Neurol Neurosurg Psychiatry1999，66，137)是导致AD发生的最明显原因。该过程导致了神经元功能的丧失和突触损伤，和随后的记忆、运动协调和推理能力的损害，以及认知能力的丧失和痴呆。

在细胞水平上，AD除与其它神经递质如去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、谷氨酸和较低水平的P物质有关外，还与乙酰胆碱(ACh)在突触过程中的减少有关，减少了皮质胆碱能神经传递(Rufani，M.；Filocamo，L.；Lappa，S.；Maggi，A.；Drugs in the Future 1997，22，397；Tabarrini，O.；Cecchetti，V.；Temperini，A.；Filipponi，E.；Lamperti，M.G.；Fravolini，A.；Bioorg.and Med.Chem.2001，9，2921)。最近研究证实了烟碱型ACh受体和毒蕈碱(M₂)型ACh受体数目减少，它们大多数存在于突触前胆碱能末端，并且突触后保留有毒蕈碱型(M₁和M₂)受体(Francis，P.T.；Palmer，A.M.；Snape，M.；Wilcock，G.K.；J.Neurol Neurosurg Psychia try 1999，66，137)。