[发明专利]用于预防和治疗神经变性疾病的中性内肽酶(NEP)和人可溶内肽酶(hSEP)抑制剂

说明书

本发明涉及具有中性内肽酶(NEP)和/或人可溶内肽酶(hSEP)抑制活性的已知苯并氮杂、苯并噁氮杂(benzoxazepine)、苯并噻氮杂(benzothiazepine)-N-乙酸和膦酰基取代的苯并氮杂酮(benzazepinone)衍生物的一种新用途。本发明的化合物用于制备预防和治疗神经变性疾病的药物组合物。

本发明涉及本文公开的化合物用于制备提供有益效果的药物的用途。有益效果在本文中公开或者对于本领域技术人员来说根据说明书和本领域中的公知常识是显而易见的。本发明还涉及本发明的化合物用于制备治疗或预防疾病或病状的用途。更具体而言，本发明涉及一种用于治疗本文公开的或本领域技术人员根据说明书和本领域中的公知常识知晓的疾病或病状。在本发明的实施方案中，本文公开的特定化合物用于制备药物。

在专利申请US 20030045449中，描述了用于治疗神经变性疾病的基质-金属蛋白酶抑制剂。与该发明有关的问题首先是基质-金属蛋白酶抑制剂包含一组广泛的蛋白酶抑制剂，第二是根据该申请所述的金属蛋白酶必须用于还包含N-NOS抑制剂的药物组合物。

本发明的目标是确定特定的金属蛋白酶抑制剂，其在作为单一治疗而施用时具有治疗价值。

令人惊奇的是，已发现具有中性内肽酶(NEP)和/或人可溶内肽酶(hSEP)抑制活性的苯并氮杂、苯并噁氮杂、苯并噻氮杂-N-乙酸和膦酰基取代的苯并氮杂酮衍生物在动物外伤性脑损伤模型中具有保护作用。这种性质使它们可用于制备预防和治疗神经变性疾病的药物组合物。

本发明的化合物根据欧洲专利EP 0 733 642、EP 0 916 679和EP1 468 010是已知的，其中包括其详细的合成，并可以由通式(1)描述：

其中：

R₁代表式(2)或(3)的基团：

A代表CH₂、O或S，

R₂和R₃独立地代表氢或卤素，

R₄和R₆独立地代表氢或形成生物不稳定羧酸酯的基团；

R₅选自由(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基，它可以被(C₁-C₆)烷氧基取代，苯基-(C₁-C₆)-烷基和苯氧基-(C₁-C₆)-烷基，其中苯基可以被(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)-烷氧基或卤素取代，和萘基-(C₁-C₆)-烷基组成的组，

R₇和R₈独立地代表氢或形成生物不稳定膦酸酯的基团。

所有具有式(1)的化合物、外消旋物、非对映异构体混合物和单独的立体异构体属于本发明；且还包括其药理学上可接受的盐。因此，潜在不对称碳原子上的取代基为R-构型或S-构型的化合物属于本发明。