[发明专利]包含多肽和糖的基于丙交酯/乙交酯共聚物的缓释微胶囊

说明书

相关申请

本申请要求于2004年4月15日提出申请的美国专利临时申请 第60/563,245号和于2005年4月提出申请的USSN____(快件邮件 编号EV 57190029US)的权益，后者题目为“基于聚合物的缓释装置”， 指定律师代理申请案编号为1733.2056 US1，列出的发明人为Steven G. Wright、Troy Christensen、Thean Yeoh、Michael Rickey、Joyce Hotz、 Rajesh Kumar和Henry R.Costantino。上述申请的整体教导在此引入 作为参考。

发明背景

许多蛋白质和肽(本文中统称为多肽)在体内表现出生物学活性， 可用作药物。很多疾病或病症需要给予持续水平的药物以提供最有 效的预防和/或治疗作用。通常通过频繁皮下注射给予生物活性多肽 可达到持续水平，而频繁皮下注射经常导致药物水平波动和患者依 从性差。

作为选择，可采用使用生物降解性材料(例如聚合物)封装所述药 物来作为持续递药系统。例如，呈微粒或微载体形式的生物降解性 聚合物的使用，可通过利用聚合物固有的生物降解性控制药物释放， 提供缓释药物，藉此提供更为一致、持续的药物水平，并改进患者 的依从性。

然而，这些缓释装置通常可表现出很高的药物初始爆发释放， 此后释放极微，导致血药水平处于治疗窗口之外和/或药物生物利用 度差。另外，聚合物的存在、生理温度和机体对缓释组合物的反应 可使药物发生改变(例如降解、聚合)，由此干扰所期需的药物释放曲 线。

此外，由于药物的不稳定性和处理步骤的降解作用，形成缓释 组合物所用的方法可引起药物活性损失。当药物为多肽时降解作用 尤其是个问题。

因此，需要有一种以持续方式给予生物活性多肽的手段，其中 递送的多肽的量处于治疗水平，且在所期需的释放时间内保持活性 和效力。尽管为致力于解决这些问题一直在进行大量的研发工作， 但仍需要新的解决方案。

发明概述

本发明涉及如下发现：通过在制作过程中控制凝聚剂与聚合物 溶剂的比率(例如硅油与聚合物溶剂的比率)由此达到低孔容积，用含 有少量组分的制剂可得到优异的释放曲线(例如特征为C_max与C_ave比 率为约3以下的曲线)。此外，已发现这种所期需的优异释放曲线可 通过控制凝聚过程来得到，例如控制加入凝聚剂(例如硅油)的时间长 度、加入后保持时间长度和转移到猝灭剂的时间长度。也已发现通 过控制内部乳滴粒径可得到优异的低孔容积缓释组合物(例如微粒)。 此外，业已发现控制粒径和粒径分布可进一步提供和有助于优异的 期需释放曲线(例如特征为C_max与C_ave比率为约3以下)和批与批之间 更一致的曲线。本发明涉及用于药剂(例如生物活性多肽)缓释的组合 物和形成与使用此等生物活性多肽缓释用组合物的方法。本发明缓 释组合物包含生物相容性聚合物、药剂(例如生物活性多肽)和糖。优 选多肽和糖分散于聚合物中。多肽和糖可分别分散或优选共同分散。 缓释组合物提供期需的一致性释放曲线。在一具体实施方案中，该 曲线特征为C_max与C_ave的比率为约3以下。在一优选实施方案中， 该生物活性多肽为抗糖尿病多肽或葡糖调节性(glucorgulatory)多肽， 例如GLP-1、GLP-2、毒蜥外泌肽-3、毒蜥外泌肽-4或其类似物、衍 生物或激动剂，优选毒蜥外泌肽-4。糖类优选蔗糖、甘露醇或其组合。 优选的组合包括毒蜥外泌肽-4和蔗糖和/或甘露醇。

另外或作为选择，缓释组合物包含生物相容性聚合物、药剂(例 如生物活性多肽)和糖，其中该组合物的总孔容积为约0.1ml/g以下。 在具体实施方案中，总孔容积用压汞孔隙率测定法来测定。

另外或作为选择，缓释组合物基本上由或作为选择由生物相容 性聚合物、浓度约3％w/w的毒蜥外泌肽-4和浓度约2％w/w的蔗糖 组成。生物相容性聚合物优选聚丙交酯乙交酯共聚物。