[发明专利]调节血管形成的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2004年4月16日提交的美国临时专利申请60/562,821的优先权，该美国临时专利申请通过引用并入本文。

政府权利

本申请在国家卫生研究院的政府支持下完成，批准号：EY11254和HL 16411。政府拥有本发明的一些权利。

发明领域

本发明涉及调节血管形成的方法。特别地，本发明涉及通过调节PAR-2信号传导途径来调节血管形成从而刺激或抑制哺乳动物新血管形成的方法。

发明背景

血管发生，即由已有的脉管结构形成新的血管，在正常发育、伤口愈合组织再生和缺血后组织修复中发挥关键作用。血管发生驱动的疾病进程(angiogenesis driven disease progression)(病理性新血管形成)的例子是肿瘤扩张和缺血性视网膜病期间的新血管形成。对调节生理性和病理性血管发生的基本机制的理解的增加，将有助于开发出有效的前血管发生疗法和抗血管发生疗法。组织因子(TF)是凝结蛋白酶级联作用的起始物，凝结蛋白酶级联作用产生对血管发生具有强效(potent)调节效应的蛋白质水解片段。TF充当胞外共同受体，激活和提呈用于经偶联的G-蛋白进行信号传导的凝结蛋白酶是蛋白酶激活受体(PARs)。PAR由涉及对受体进行胞外蛋白质水解的独特机制激活。在体外，TF-VIIa复合体以及因子Xa激活PAR-2。因子Xa也能够切割PAR-I，PAR-I是第一个被鉴定的凝血酶受体。在TF-VIIa-Xa三元复合中Xa因子信号传导效率最高。

体外数据表明，TF充当PAP信号传导的共同受体，但是对TF胞质结构域在体内PAR信号传导中的作用依然知之甚少。肿瘤细胞表达的TF促成肿瘤发展。尽管没有被广泛验证，但已经有人指出，对血管内皮生长因子(VEGF)的TF胞质结构域依赖型正调节将促成病理性血管发生。此外，TF被定位于恶性乳腺癌的内皮细胞，已经发现TF的直接抑制剂能抑制肿瘤生长和血管发生。PAR-1和PAR-2也被暗示参与血管发生，但是将由TF-启动的凝结引起的PAR激活作用与血管发生联系起来的体内数据依然稀少。

众所周知，肿瘤发展与新血管形成相关。例如，已经证明血管发生抑制剂，如VEGF信号传导抑制剂能延缓或逆转肿瘤生长。人们坚持不懈地去探索参与肿瘤新血管形成的新的生理途径，并探索抑制已知新血管形成途径的新靶标。

老年黄斑变性(age-related macular degeneration)(ARMD)和糖尿病性视网膜病(DR)是工业化国家中视力丧失的主要原因，也确实是异常视网膜新血管形成的结果。因为视网膜是由神经元、神经胶质和血管成分的明确界定的多个层组成的，相对微小的障碍如在血管增生或水肿见到的障碍都可能导致视觉功能的严重丧失。遗传性视网膜变性，如视网膜色素变性(RP)，也与血管异常现象如小动脉狭隘和血管萎缩相关。早产儿视网膜病变(ROP)是与早产儿有关的视网膜疾病。ROP是异常血管在视网膜中的生长，其在生命前几天开始，并可能快速发展(例如在几周的时间里)从而导致失明。当婴儿早产时，正常的血管生长可能停止，新的异常血管可能开始生长，其在一段时间里可能在视网膜中产生纤维疤痕组织，并可能导致视网膜脱落，从而导致失明。当促进和抑制血管发生的鉴定性因子已经显著发展时，目前没有治疗可用于特异性地治疗眼睛新血管疾病。

目前需要一种方法，用于治疗牵涉病理性新血管形成的疾病，如肿瘤发展和缺血性视网膜病。本发明实现了这一需求。

发明概述

本发明提供了调节哺乳动物组织中血管形成的方法。该方法包括控制组织PAR信号传导途径，如PAR-1或PAR-2信号传导途径。通过控制组织中组织因子胞质结构域的磷酸化作用，可以控制PAR信号传导途径。通过给予组织PAR信号传导途径的抑制剂，可以控制PAR信号传导途径。

本发明方法可用于治疗牵涉病理性新血管形成的疾病状态，特别是人类病例中。

附图简述