[发明专利]含有油状软膏的药物组合物和两种溶解的活性成分

说明书

本发明涉及用于局部涂布药物的活性成分配方。

本发明更具体涉及含有油状软膏并以骨化三醇和17-丙酸氯倍他索为活性成分的不含水稳定的药物组合物，涉及其制备方法，并涉及其在局部治疗牛皮癣和其它皮肤病方面的应用。

骨化三醇是一种维生素D类似物，特别用于调节器官中钙的含量。在皮肤科，维生素D及其衍生物一般用来治疗牛皮癣，因为在它所达到的表面上限制过分产生皮肤细胞，对于治疗这种特点是存在有粗厚、鳞屑和干燥病变疾病确实具有优点。

17-丙酸氯倍他索是一种皮质类固醇。皮质类固醇的作用机制依赖于其对炎症过程的抑制作用(Lange K等人，Skin Pharmacol Appl SkinPhysiol，13(2)：93-103(2000))。

文献US 4,610,978叙述了用于治疗比如牛皮癣之类的皮肤病时局部涂敷的含有骨化三醇的组合物。此类组合物还可以含有皮质类固醇，比如氢化可的松或地塞米松。文献WO 00/64450和WO 02/34235叙述了用于皮肤科的含有维生素D或维生素D类似物和皮质类固醇的药物组合物。所给出的实施例更具体涉及含有钙泊三醇(维生素D类似物)和倍他米松(皮质类固醇)的组合物。对患有牛皮癣的病人，进行只含钙泊三醇、只含倍他米松和同时含有这两种活性成分的组合物效果测量的比较表明，同时使用所得到的效果相当于有附加的效果。因此对于此文献，本领域的专业人员不只是可设想维生素D类似物与皮质类固醇同时使用可表现出协同作用。另外此文献没有专门叙述丙酸氯倍他索与骨化三醇同时使用的情况。

在文献FR 2,848,454中，申请人发现骨化三醇与丙酸氯倍他索同时使用在治疗某些皮肤病，比如牛皮癣、特异反应性皮炎、接触性皮炎和皮脂溢性皮炎时可得到协同效果。

但是，在同一个药物组合物中同时使用骨化三醇和丙酸氯倍他索并非没有任何问题。实际上在水性介质中，更具体在酸性pH值时骨化三醇是不稳定的，而在碱性环境下17-丙酸氯倍他索则是不稳定的。

因此，通常是在不含水的组合物中将这些活性成分进行配方。当前可得到的可以将对水敏感的活性成分进行配方，同时保证良好的化学稳定性不含水组合物，一般是软膏类的组合物。此类软膏类组合物主要由凡士林、矿物油和/或植物油组成。但是，当前在市场上流行的治疗方法，要么含有高百分比的凡士林，以有利于保留活性成分及使其渗透，要么含有高百分比的二醇类促渗透剂以有利于活性成分渗透，但是这样它就很粘，并产生不能耐受的问题(见《赋形剂对治疗效果和病人顺应性的关键作用》，Piacquadio等人，J.Am.Acad.Dermatol，8月号，1998)。

当前在市场上流行的软膏类组合物并非都适合于呈溶解形状的活性成分的配方。

本发明的目的之一就是提供一种用于局部涂敷并能够克服上述缺点的无水(anhydre)药物组合物。

本发明的另一个目的是提供一种用来局部涂敷，而且其活性成分呈溶解状态并具有长期稳定性的无水药物组合物。

本发明的另一个目的是提供一种用来局部涂敷并具有很良好耐受性的无水药物组合物。

因此本发明的目标是一种用来治疗牛皮癣的无水药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有至少包括黄油的油状软膏和作为活性成分的骨化三醇和17-丙酸氯倍他索，所述的每一种活性成分在所述组合物中都呈溶解状态。

所谓“溶解状态”，指的是以分子的状态分散在液体中，没有任何由肉眼可见，有没有任何由交叉偏振光学显微镜可见的活性成分结晶。

在本发明的组合物中，相对于该组合物总重量，呈溶解状态骨化三醇的量有利地为0.0001～3wt％，优选为0.00005～1wt％，更优选为0.001～0.1wt％。

本发明的组合物更特别用于局部涂敷。

在本发明的组合物中活性成分，即骨化三醇和17-丙酸氯倍他索是呈溶解状态的，以赋予本发明组合物的所述每一种活性成分对皮肤有良好的释放/渗透性能，同时具有更有利的动力学性能。所谓“良好的释放/渗透能力”意味着本发明组合物有良好的分布，因此它所含的活性成分能通过皮肤的角质层以及通过皮下层，比如表皮和真皮。

所谓“无水的组合物”在本发明的意义内，意味着实质上不含有水的组合物，即相对于组合物的总重量，其水含量小于或等于5wt％，优选小于或等于3wt％，特别是等于0。