[发明专利]在油相中含有类皮质激素和维生素D衍生物的组合的喷雾剂形式组合物

说明书

本发明涉及喷雾剂形式的无水组合物，其中在生理学上可接受的 介质中包含作为药物活性剂的丙酸氯氟美松(clobetasol propionate) 和骨化三醇和油相的组合，并且涉及其制备工艺以及其在皮肤病学中 的应用。

活性成分的组合通常并不用于皮肤病的治疗中。当组合两种活性 成分时，本领域技术人员所遇到的主要困难是当两种活性成分存在于 同一制剂中时，活性成分的化学不稳定性和相互作用问题会产生。

因此，几乎不存在联合骨化三醇和类皮质激素的治疗。其原因是 维生素D及其衍生物在含水介质中不稳定并且对酸性pH值敏感，而 皮质激素，更特别是丙酸氯氟美松对碱性介质敏感。由此，对于本领 域技术人员而言，将维生素D型活性剂和皮质类固醇激素组合并稳定 在一个组合物中并非显而易见。

骨化三醇是用来调节体内钙水平的维生素D类似物。其用于治疗 皮肤病的用途已经得到了描述，特别是在专利US 4,610,978中用于治 疗牛皮癣得到了描述。该专利中提出了可以进一步含有一定量抗炎剂 (例如皮质类固醇激素)的联合骨化三醇的组合物，但是其中并没有 对联合骨化三醇和皮质类固醇激素的具体实施方案进行描述或者测试 其效果。

申请人在申请FR 2 848 454中描述了如何将骨化三醇与皮质类固 醇激素联合起来，使得获得某些皮肤病(例如牛皮癣、特异性皮炎、 接触性皮炎和皮下脂溢性皮炎)的治疗协同作用成为可能，但是其中 并没有提出组合两种活性剂的稳定药物组合物。

此外，在皮肤病学和药物组合物制剂领域，本领域技术人员期望 寻找不仅物理和化学上稳定，而且必须使它能释放活性剂和促使其渗 透过皮层以增强其效果的组合物。

此外，所述药物组合物必须表现出良好的美容性能且必须优选无 刺激性。

当前存在多种局部用组合物，其中含有活性剂并且借助于特别是 高含量乙二醇渗透促进剂的存在，使得活性剂向皮肤内的渗透得到促 进。这些组合物被配制成通常称为“脂乳膏剂(lipocreams)”的高脂 肪相含量乳剂形式、称为“软膏剂”的无水组合物形式、旨在用于头 皮并且还称为“毛发洗剂(hair lotion)”的具有高含量挥发性溶剂(例 如乙醇或者异丙醇)的流体组合物、或者为粘性O/W乳液形式，也称 为“O/W乳膏剂”。

为了稳定含有这样的百分比的乙二醇制剂，需要在乳液中使用乳 化剂和稳定剂，例如硬脂酸甘油酯或者PEG 100硬脂酸酯型稳定剂、 或者其它导致形成粘性乳膏剂的白蜡或者十六醇十八醇混合物型稳定 剂或稠度因素。由此，该粘度使得所得产品难于施用。然而，这些组 合物，一方面由于其粘度表现出不良的美容可接受性，另一方面，由 于存在高百分比的乙二醇而存在不可耐受性的危险。此外，这种高粘 度使得该制剂难于施用至受病理学影响的身体的多个部位。从而，在 乳膏剂或者凝胶剂或者软膏剂形式的多数现有治疗中，为了将它们施 用至难以到达的区域，需要第三者的帮助。由此，所述第三者必须接 触含有活性剂的产品和牛皮癣斑，这使得从使用便利和第三者安全性 的角度来看较不理想。本领域技术人员同样认识到，由于上述原因而 不依从处方治疗是导致治疗失败的一个主要原因；论文“Patients with psoriasis and their compliance with medication”(Richard&all，J Am Acad Dermatol Oct 99，p581-583)指出几乎40％的患有慢性病(例如 牛皮癣)的患者未能追随他们的治疗。现已证实，患者对其治疗的依 从性与施用组合物的载体的性质直接相关。论文“Patients with psoriasis prefer solution and foam vehicles：a quantitative assessment of vehicle preference”(Housman&all；CUTIS，Dec 2002 vol 70，p327～ 332)指出，牛皮癣患者优先选择溶液剂或者泡沫剂而非软膏、乳膏剂 或者凝胶剂。

由此，本领域技术人员希望通过本发明改善这些参数。