[发明专利]结晶霉酚酸钠

说明书

相关申请的交叉参者

本申请要求2004年7月20日递交的美国临时专利申请No.60/589,909和2004年11月29日递交的60/631,849的权益，所述文献的内容通过引用结合到本文中。

发明领域

本发明涉及霉酚酸钠的固态化学。

发明背景

在1960年代末，Eli Lilly公开了霉酚酸钠盐(MPS)对温血动物恶性肿瘤细胞生长的抑制作用。如今Novartis研制了一种霉酚酸钠的肠溶衣制剂，称为Myfortic^。霉酚酸可以形成一钠或二钠盐。南非专利No.6804959描述了霉酚酸一钠和二钠的制备。在一摩尔当量的甲醇钠与霉酚酸在甲醇和氯仿的混合物中反应后，霉酚酸一钠可通过用正戊烷沉淀分离。也描述了相应的二钠盐的制备。在该情况下，将两摩尔当量的甲醇钠加入到霉酚酸的2∶1苯-氯仿混合物溶液中。蒸发后的物质用丙酮/水结晶。

WO 97/38689的合成路线与南非专利No.6804959中描述的相同。化合物可通过在丙酮/乙醇(如果有必要用水)中重结晶以结晶形式获得(m.p.189-191℃)。

本发明涉及霉酚酸钠的固态物理性质。这些性质可受控制霉酚酸钠以固体形式获得的条件影响。固态物理性质包括，例如磨细固体的流动性。流动性影响在将该原料加工成药用产品期间操作的容易程度。当粉状化合物颗粒不容易相互滑过时，制剂专家必须考虑研制片剂或胶囊制剂，这些制剂可能需要使用助流剂例如胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉或三代磷酸钙。

药用化合物的另一个重要固态性质是其在水性流体中的溶解速度。因为它对口服给药的活性成分可以达到患者血流中的速度设置了上限，所以活性成分在患者胃液中的溶解速度可具有治疗结果。在制备糖浆剂、酏剂和其他液体药物时也要考虑溶解速度。化合物的固态形式也可影响其压缩行为和其储存稳定性。

这些颗粒的物理特性受分子在晶胞中的构象和取向的影响，它限定了物质的特殊多晶型物。多晶型物可产生不同于无定形物质或另一种多晶型物的热行为。热行为在实验室中可通过例如毛细管熔点、热重量分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)的技术测定，并可用于区别某些多晶型物。特定的多晶型物也可产生不同的光谱学性质，这些性质可通过粉末X-射线晶体学、固态C NMR光谱测定法和红外光谱测定法检测。

WO 2004/020426公开了通过将霉酚酸或其铵盐或二苄基-胺盐与C₂-C₁₀羧酸钠盐反应，来制备霉酚酸钠。通过与氨反应将霉酚酸转化成其铵盐。将该化合物与乙酸钠反应得到霉酚酸的钠盐。

WO 2004/064806公开了霉酚酸钠和霉酚酸的另外多晶型物。

一钠盐

南非专利No.68/4,959提供了制备霉酚酸一钠盐的实例(实施例3)。将甲醇钠的无水甲醇溶液加入到霉酚酸的氯仿溶液中，然后通过加入正戊烷使一钠盐析出，并过滤收集和真空干燥。

Acta Chrtystallographica Sect.C，(2000)，C56，432-433描述了制备霉酚酸一钠的另一种方法。将市售霉酚酸的甲醇溶液用一当量的甲醇钠处理。室温搅拌1小时后，将溶剂真空蒸发至干。产物的熔点为463K(190℃)。将水/乙酸乙酯溶液蒸发并从约323K冷却至室温，使单晶生长。也描述了由单晶衍射仪测定的所产生的霉酚酸钠的晶体结构。

基于所给出的晶体参数，由本发明的发明人计算的粉末衍射图，显示所得的晶型是命名为M2晶型的晶型。M2晶型是无水形式。M2晶型的特征可在于：5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图3)，和FTIR峰1719、1571、1317、1266、1134和927cm-1(图4)。M2晶型的特征还可在于：XRD峰13.6和19.0±0.2度2θ。M2晶型的特征还可在于：IR峰1194、1108、1075、1034、971、875、826、794和722cm-1。M2晶型的特征还可在于DSC曲线(图43)。

PCT 97/38689描述了南非专利中已知的霉酚酸钠盐。也描述了通过用丙酮/乙醇(如果有必要用水)重结晶获得结晶形式的一钠盐的方法。其熔点为189-191℃。

J.Med.Chem.(1996)，39，1236-1242描述了于室温，用等摩尔乙醇钠处理霉酚酸乙醇溶液，并搅拌30分钟。真空蒸发溶剂。