[发明专利]2－((杂)芳基)－苯并噁唑化合物及其衍生物、组合物以及用于稳定和抑制甲状腺素转运蛋白错重叠的方法

说明书

在此要求美国临时申请序列号60/573,720的优先权，其申请日为2004年5月20日，标题为“化合物、组合物以及用于稳定和抑制甲状腺素转运蛋白错重叠的方法”。上述申请在此通过参考而全部引入。

发明领域

在此提供了通常与蛋白错重叠相关的化合物、组合物和方法。更具体地，在此提供了苯并噁唑化合物、组合物以及用于稳定甲状腺素转运蛋白、抑制甲状腺素转运蛋白错重叠、抑制甲状腺素转运蛋白纤维化和淀粉样蛋白(anyloid)形成和治疗与其相关的淀粉样疾病的方法。

背景技术

甲状腺素转运蛋白(transthyretin，TTR)是存在于血浆和中枢脊髓液中的55kDa均四聚蛋白。TTR的功能是转运L-甲状腺素(T₄)和全-视黄醇结合蛋白(RBP)。TTR是超过20个非同源致淀粉样蛋白之一，其可转化为纤丝和其它聚集体从而在人体内导致疾病病理。这些疾病似乎并非是因蛋白聚集的功能损失而引起的。实际上，聚集似乎通过尚不明确的机理引起神经元/细胞功能障碍。

在变性病情中，限制野生型TTR四聚体解聚的速率以及快速的单体错重叠可导致错装配成淀粉样蛋白，公认将引起老年全身性淀粉样疾病(SSA)。超过80个TTR变异体之一的解聚和错重叠导致许多家族性淀粉样变性，包括家族性淀粉样多发性神经病(FAP)和家族性淀粉样心肌病(FAC)。

TTR四聚体具有两个C₂对称的T₄-结合位点。已知T₄的负协同结合稳定了TTR四聚体并抑制了淀粉样纤维化形成。不幸地，在人血浆中仅有低于1％的TTR具有与其结合的T₄，因为相对于TTR，甲状腺素-结合球蛋白(TBG)对于T₄具有更高的亲和力。因此，相对于TTR的血浆浓度(3.6-7.2μM)，T₄的血浆浓度更低(0.1M)。

发明简介

本文提供了在动力学上稳定天然态的甲状腺素转运蛋白从而抑制蛋白错重叠的化合物。蛋白错重叠在许多疾病过程中起作用，包括甲状腺素转运蛋白淀粉样疾病。通过抑制甲状腺素转运蛋白错重叠，可干预或治疗这样的疾病、缓解症状和/或有时可预防或治愈疾病。

本文描述了治疗、预防或改善TTR淀粉样变性的一种或多种症状的化合物、组合物和方法。TTR淀粉样变性通常在5-10岁导致死亡，直至最近，仍被认为是不可治愈的。肝移植是在家族性淀粉样多发性神经病病例内用野生型(WT)等位基因替换疾病相关等位基因的有效方法，因为肝脏通常是致淀粉样TTR的来源。尽管肝移植是有效的基因治疗方式，但其仍存有问题。移植是复杂的，其需要对于受者和供者均进行侵入性外科手术、长期的移植后免疫抑制治疗、供者短缺、成本昂贵、而且因为大量的TTR淀粉样变性患者的疾病进程使得其不适于移植。不幸地，在某些肝移植后的家族性患者体内心肌淀粉样变性继续恶化，因为WT TTR通常持续沉积。移植也不能缓解TTR在中枢神经系统(CNS)的沉积，这是由于其是由脉络丛合成。对于多数流行的TTR疾病、老年全身性淀粉样变性(SSA)(因为WTTTR沉积而影响到大约高达25％的80岁以上老年人)、以及对于家族性淀粉样心肌病(包括V122I携带者，V122I是在3.9％非裔美国人体内识别的突变体)，移植并不是行得通的选择。

在一种实施方案中，用于本文组合物和方法的化合物具有式I结构：

或

其中Y是COOH、COOR⁵、CONR⁷R⁸、四唑基、CONHOH、B(OH)₂、CONHSO₂Ar、CONHCH(R⁶)COOH、OH、CH₂OH或-(CH₂)_n-C(R⁶)(NH₂)-COOH；

X是O、S或NR¹¹；