[发明专利]环磷酰胺抗体和免疫测定

说明书

发明领域

本发明涉及免疫测定领域，用于确定人生物样本中活性环磷酰胺 代谢产物的存在和/或对其定量，以在化学治疗期间快速确定药物的最 佳浓度。

发明背景

癌症是一个术语，用于描述当在身体的一部分中细胞开始不受控 制地生长时，所有具有发展的共有性质的一组恶性肿瘤。大多数的癌 症形成为肿瘤，但是也可以出现在血液中和循环通过其生长的其他组 织。大多数情况下，恶性肿瘤最通常是用外科手术、化学疗法、和/或 放射疗法联合治疗的。用于治疗特定癌症的治疗方法的类型取决于数 种因素包括恶性肿瘤的类型和在诊断时其所处的阶段。

环磷酰胺是通常使用的一种细胞毒素剂。该化学治疗剂的通用化 学名称是环磷酰胺(cyclophosphamide)，具有如下通式：

环磷酰胺是施用的活性4-羟基环磷酰胺(HCY)的前药，HCY 具有如下通式：

当把环磷酰胺作为治疗剂施用于患者时，通式I的化合物环磷酰胺 就在血液中代谢成为通式II-A的化合物。作为活性成分，通式II-A 的化合物以其互变异构体形式醛化磷酰胺存在，醛化磷酰胺具有如下 通式：

通式II-A的化合物和当作为活性成分时的其互变异构体通式II -B的化合物在血液外都是不稳定的化合物。因此，为了给患者施用 通式II-A和II-B的化合物，都必须以环磷酰胺的形式施用这些化合 物。

由于通式II-A的化合物和其互变异构体通式II-B的化合物不稳 定，因此检测其存在的免疫测定是不实际的。为了通过免疫测定来检 测和/或定量在患者血液中通式II-A的化合物和其互变异构体通式II -B的化合物的存在，有必要俘获活性物质，即通式II-A和II-B的 化合物。这可以通过在存在于通式II-B上的活性物质保护醛基来完 成，而所述保护包括形成受保护的醛例如肟或腙。这些由醛磷酰胺的 醛基而形成的保护基，可以通过形成受保护醛基的常规方法来完成， 如Ludeman等人.J.Pharma.Sci.，84(4)：PP393-398，1995，Zon等人. J.Pharma.ScL，71(4)：pp443-446，1982，和McDonald等人.Blood， 101(5)：pp2043-2048，2003所述，由该稳定俘获的衍生物来测定在血 液中活性成分的存在。通过监测在身体中活性环磷酰胺类物质的水平 和调整剂量，可以更好地控制和限制给患者施用环磷酰胺而导致的副 作用。(Ren等人.Clin.Pharmacol.Ther.64(3):pp289-301，1998； Petros等人.，Clin.Cancer Res.8：pp698-705，2002；和Chen等人. Cancer Research55：pp810-815，1995)。

监测的另一个原因是，施用的环磷酰胺的剂量和所产生的改变治 疗效果的血清药物浓度之间通常存在高度可变的关系。环磷酰胺的个 体内和个体之间药物代谢动力学差异程度可以高达9倍(Chang等人. Pharmacogenetics7：211-221，1997，Ren等人.Clin.Pharmacol.Ther. 64(3)：pp289-301，1998)，并受到很多因素的影响，包括：

器官功能

遗传调节

疾病情况

年龄

药物-药物之间的相互作用

药物摄取的时间

施用方式，和

相关技术的施用