[发明专利]包括两性霉素B的组合物

权利要求书

1.组合物，其包括：

包括至少95wt％两性霉素B的粒子，

其中所述的粒子具有小于3μm的质量中位直径，及

其中所述的两性霉素B具有至少20％的结晶度。

2.如权利要求1所述的组合物，其中所述的粒子具有1.1μm到 1.9μm的质量中位直径。

3.如权利要求1所述的组合物，其中所述的粒子的至少80wt％具 有小于3μm的几何直径。

4.如权利要求1所述的组合物，其中所述的粒子的至少90wt％具 有小于3μm的几何直径。

5.如权利要求1所述的组合物，其中所述的两性霉素B具有至少 70％的结晶度。

6.如权利要求1所述的组合物，其中所述的两性霉素B具有至少 90％的结晶度。

7.如权利要求1所述的组合物，其进一步包括药学可接受的赋形 剂，其中所述的药学可接受的赋形剂包括选自碳水化合物，脂类，氨 基酸，缓冲剂和盐中的至少一种。

8.如权利要求1所述的组合物，其中所述的组合物是干粉末。

9.如权利要求6所述的组合物，其中所述的组合物包括中空的和 /或多孔的粒子。

10.如权利要求1所述的组合物，其中所述的组合物包括具有1μm 至6μm的空气动力学质量中位直径的粒子，其中所述的两性霉素B具 有至少70％的结晶度，其中所述的组合物的至少80wt％包括包含两性 霉素B的粒子，该两性霉素B处在包括至少一种磷脂的基质中。

11.制备喷雾干燥粒子的方法，其包括：

将权利要求1-10中任一项的包含两性霉素B的组合物的粒子混悬 在液体中制成原料，其中所述的粒子具有小于3μm的质量中位直径； 及

喷雾干燥所述的原料以制造所述的喷雾干燥粒子。

12.如权利要求11所述的方法，其中喷雾干燥所述的原料进一步 包括喷雾干燥含有药学可接受的赋形剂的附加原料。

13.如权利要求12所述的方法，其进一步包括向所述的原料中添 加乳化剂。

14.如权利要求11所述的方法，其进一步包括向所述的原料中添 加发泡剂。

15.如权利要求11所述的方法，其中所述的喷雾干燥粒子为中空 的和/或多孔的粒子。

16.两性霉素B在制备用于治疗和/或提供预防真菌感染的吸入给 药用组合物中的应用，其中所述的组合物由包含两性霉素B的粒子制 成，该粒子具有1.1μm至1.9μm的质量中位直径，以及其中所述的两 性霉素B具有至少20％的结晶度。

17.如权利要求16所述的应用，其中给药足够量的所述的组合物 以维持至少4周的靶肺两性霉素B浓度，该浓度是通过支气管气泡灌 洗测定的最小抑制浓度的至少5倍。

18.如权利要求17所述的应用，其中所述的最小抑制浓度是肺上 皮内衬内的最小抑制浓度。

19.如权利要求17所述的应用，其中所述的最小抑制浓度是肺实 体组织内的最小抑制浓度。

20.如权利要求17所述的应用，其中所述的靶肺两性霉素B浓度 维持至少8周。

21.如权利要求17所述的应用，其中所述的靶肺两性霉素B浓度 为至少4μg/g。

22.如权利要求17所述的应用，其中所述的靶肺两性霉素B的浓 度为4.5μg/g至20μg/g，并且其中所述的给药包括周期性地释放所述 的药物组合物以维持所述的靶肺两性霉素B的浓度在所述的靶两性霉 素B肺浓度范围之内。

23.如权利要求17所述的应用，其中所述的给药包括第一给药周 期和第二给药周期，并且其中与所述的第二给药周期相比，在所述的 第一周期期间更加频繁或以更高剂量给药所述的组合物。