[发明专利]二价连接体及其轭合物

说明书

相关申请的交叉参考 

本申请要求2004年7月23日提交的美国临时专利申请顺序号60/590,580的35U.S.C.§119(e)下的优先权，其内容通过引用整体结合到本文中。 

发明领域

本发明涉及二价连接体及其合成和用途。本发明尤其涉及在制备维生素、药物、诊断试剂和/或显像剂轭合物中二价连接体的合成和用途。 

背景 

药物、维生素、诊断和显像剂轭合物已用于治疗、诊断和评价人和动物的各种疾病。在很多情况下，这些药物、维生素、诊断和显像剂轭合物包含插入连接体，这些连接体将例如靶向配体与药物、诊断试剂或显像剂分离。这些连接体包括各种二价片段，这些片段可用于分离或当连接在一起包含在轭合物中时，例如将药物、诊断试剂或显像剂与轭合物的其它部分例如维生素或其它靶向配体分开。当给予人或动物时，这些连接体也可对存在的代谢、生理或生物条件保持稳定，或者这些连接体可在此类条件下经历各种解离和/或断裂途径。对通常可用于药物、维生素、诊断和显像剂轭合物的二价连接体有不断的需求。 

发明概述 

例示性地，本发明包括二价连接体，这些连接体或者指可用于偶联、连接、结合、连结或缔合两个或多个化学实体的二价连接体。 该偶联、连接、连结或缔合可用于形成此类化学实体的轭合物。那些化学实体包括靶向配体和受体-结合配体，例如维生素。那些化学实体还包括治疗各种疾病或疾病状态的药物，和用于诊断、检测或监测各种疾病或疾病状态的显像剂和诊断试剂。 

在一个实施方案中，一个化学实体包含维生素受体-结合部分，另一个实体包含药物、显像剂、诊断试剂、另一种二价连接体或与药物、显像剂、诊断试剂轭合的另一种二价连接体。应认识到，可在两个或多个化学实体之间使用多种连接体以改变两个实体之间的距离，和/或改变由其制备的轭合物的物理化学性质。 

在另一个实施方案中，所述化合物包含可被第一种亲核体置换的第一离去基团、连接体区域和可被第二种亲核体置换的第二离去基团，其中第一种亲核体是维生素受体结合部分，连接体区域包含一个或多个二价连接体单元，它们可相同或不同，第二种亲核体是药物、显像剂、诊断试剂或另一种二价连接体。 

在另一个实施方案中，描述具有结构(V)的化合物 

其中n为1至约4的整数；R^a和R^b各自独立选自氢和烷基，包括低级烷基例如任选为支链的C₁-C₄烷基；或R^a和R^b与所连接的碳原子结合在一起形成碳环；且X¹和X²为各自独立选择的离去基团。在一个方面，独立选择的离去基团X¹和X²各自可被亲核体置换，该亲核体为例如药物、维生素、显像剂、诊断试剂或另一种二价连接体亲核体等。 

在另一个实施方案中，通过用亲核体例如药物、维生素、显像剂、诊断试剂或另一种二价连接体亲核体等置换一个或多个离去基团X¹和X²，由式(V)化合物形成轭合物。

在另一个实施方案中，描述具有结构(VI)的化合物 

其中m为1至约4的整数；且X¹和X²为各自独立选择的离去基团。在一个方面，独立选择的离去基团X¹和X²各自可被亲核体置换，该亲核体为例如药物、维生素、显像剂、诊断试剂或另一种二价连接体亲核体等。 

在另一个实施方案中，通过用亲核体例如药物、维生素、显像剂、诊断试剂或另一种二价连接体亲核体等置换一个或多个离去基团X¹和X²，由式(VI)化合物形成轭合物。 

在另一个实施方案中，描述具有结构(VII)的化合物 

其中m为1至约4的整数；且X¹和X²为各自独立选择的离去基团。在一个方面，独立选择的离去基团X¹和X²各自可被亲核体置换，该亲核体为例如药物、维生素、显像剂、诊断试剂或另一种二价连接体亲核体等。