[发明专利]抑制HSP90与IAP蛋白的蛋白－蛋白相互作用的化合物

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2004年7月23日提交的美国临时申请60/590,584的权利。 该在先申请的内容全文引入本文作为参考。

联邦政府资助研究的声明

本发明得到国立卫生研究院(National Institute of Health)第 2R01CA078810，5R01HL54131和5R01CA90917号资助金的支持，因此政府 对本发明享有一定的权利。

技术领域

本发明涉及抑制热休克蛋白Hsp90与凋亡抑制物(IAP)蛋白之间的蛋白- 蛋白相互作用的化合物，以及鉴定和利用这样的化合物的方法，所述化合 物例如肽和肽衍生物，所述IAP蛋白例如存活蛋白(Survivin)，XIAP，cIAP1 或cIAP2。

背景技术

肿瘤细胞在高度不利环境中存活并增殖的能力增强。例如，肿瘤细胞 下调了多个阻止正常(即非-癌)细胞在有利环境中分裂的细胞途径。肿瘤细 胞还灭活了使多种正常组织在有害条件下死亡的凋亡途径。肿瘤细胞上调 了维持活性增殖所必需的途径。例如，很多肿瘤细胞活化了细胞中使它们 能合成并维持持续增殖所需的蛋白机制的应激-反应途径(stress-response pathway)。肿瘤中活化的应激反应包括上调热休克蛋白(Hsp)，这些蛋白是 ATPase-指导的陪伴分子(chaperones)。尤其是，Hsp90在多种癌组织中上调。 Hsp90控制着有限量客户蛋白(client protein)的折叠/成熟与蛋白酶体破坏之 间的平衡，而这些蛋白中有一些参与了信号传导和细胞增殖。

凋亡抑制物(IAP)蛋白家族的成员的特征包括一或多个杆状病毒IAP重 复区。这些蛋白最初是因它们通过阻止昆虫宿主细胞防御性凋亡来促进杆 状病毒繁殖的能力而被鉴定出来的。存活蛋白是IAP家族的小分子16.5kDa 哺乳动物成员，它在胚和胎的器官中广泛表达，但在大多数终末分化的正 常组织中几乎无法检测到。但存活蛋白在多种肿瘤组织中高水平表达，而 且被认为参与很多肿瘤细胞避免细胞死亡并持续增殖的机制中。

发明概述

本发明是基于，至少是部分基于，在存活蛋白、cIAP1、cIAP2和XIAP 等凋亡抑制物(IAP)蛋白中发现了介导与热休克蛋白Hsp90之间蛋白-蛋白 相互作用的特定区域，例如结合域或基序。这些区域被鉴定为具有介导这 些IAP蛋白(例如存活蛋白)的抗-凋亡活性的特征。本发明提供了鉴定能破 坏Hsp90与IAP蛋白相互作用的化合物的方法。能抑制Hsp90与存活蛋白 等IAP蛋白之间的蛋白-蛋白相互作用的化合物，例如肽、肽衍生物、肽模 拟物以及小分子，都可以用于治疗与不需要的(unwanted)细胞增殖相关的情 况(condition)，例如癌症

一方面，本发明包括分离的化合物，其抑制Hsp90和存活蛋白之间的 蛋白-蛋白相互作用。在多个实施方案中，所述化合物是分离的存活蛋白肽， 其包含His-Ser-Ser-Gly-Cys(SEQ ID NO：2)或Lys-His-Ser-Ser-Gly(SEQ ID NO：26)，并且长度为50或更少，45或更少，40或更少，35或更少，30或 更少，25或更少，20或更少，15或更少，12或更少，11或更少，10或更 少，9或更少，8或更少，7或更少，6或更少，或5个氨基酸。存活蛋白 肽的例子包括His-Ser-Ser-Gly-Cys(SEQ ID NO：2)，Lys-His-Ser-Ser-Gly-Cys- Ala-Phe-Leu-Ser-Val-Lys(SEQ ID NO：3)，Ile-Asp-Asp-His-Lys-Lys-His-Ser- Ser-Gly-Cys-Ala-Phe-Leu(SEQ ID NO：4)，以及Lys-Lys-His-Ser-Ser-Gly-Cys- Ala-Phe-Leu(SEQ ID NO：5)。