[发明专利]在对象体内诱导黑素生成的方法

说明书

背景

黑皮质素包括肽激素家族，它能通过与表皮中的黑皮质素-1受体(MC1R)相互作用诱导色素沉着。¹在某些非人动物中从脑垂体的中间部，以及通过UV照射从人类皮肤的角化细胞中释放的主要色素激素是α黑素细胞刺激激素(α-MSH)。¹这13种氨基酸肽与MC1R结合，诱导环状AMP-介导的信号转导，它导致了由DOPA前体合成黑色素聚合物。¹两种类型的黑色素可以在人体中表达。综黑色色素真黑素被认为可以提供对来自太阳损伤的保护作用，而红色的，含硫的色素，褐黑素，通常是在浅肤色人群中表达的，据报导，这种色素对日光具有较差的晒成褐色的反应。²这些不太容易晒成褐色，容易被晒伤的群体通常具有MC1R基因缺陷³，并且一般被认为具有发生黑素瘤和非-黑素瘤皮肤癌的更高的风险。^4，5

以前业已报导了α-MSH的效力超强的衍生物，美拉诺坦(Nle⁴-D-Phe⁷-αMSH，本文又被称作″美拉诺坦-1″或″MTl″)，可以在人类志愿者体内诱导晒成褐色。⁶美拉诺坦包括两个氨基酸取代，并且在诸如青蛙皮肤生物实验或培养的人类角化细胞的实验系统中诱导色素沉着的能力比天然激素高大约100-1,000倍。⁷在人体中，美拉诺坦主要在皮肤中诱导真黑素合成，与它的晒成褐色作用吻合。尽管业已推测促黑激素能影响免疫学变化，^9，10，11但所有以前的实验仅报导了微弱的副作用，如面部发红和短时间的GI紊乱，除非施用大于晒成褐色所需要的剂量。¹²

有引人注目的事实表明，向黑色素的肽可以提供增强人类皮肤的黑色素色素沉着的潜力。可以用合成的MSH增强正常或浅肤色个体的皮肤色素沉着，以便保护它们免受日光辐射的伤害。若干研究业已表明，在接触阳光时倾向于很容易晒伤并且不容易晒成褐色的个体，具有出现非黑素瘤皮肤瘤和皮肤黑素瘤的较高的风险。^16，17，18有确切的证据表明，UV辐射造成了人类的皮肤癌。由于臭氧层越来越多地受到破坏，并且皮肤癌的发病率和由此造成的死亡率日益增加，刺激皮肤自身的晒成褐色的″保护机制″的能力可以证明在光照保护方法方面是极其重要的。

因此，本发明披露了用于在人类对象体内诱导黑素生成的方法，包括给血浆含量大大降低了的个体施用α-MSH类似物，令人吃惊的是，这样能导致所述对象体内黑色素密度水平的提高。通过提高对象体内的黑色素水平可以降低或避免在所述对象体内出现UV辐射诱导的皮肤损伤。另外，在本文所述方法中需要的较少数量的α-MSH类似物避免了与较大剂量相关的不希望的副作用。

概述

本文披露了用于在对象体内诱导黑素生成的方法，本发明的优点将在说明书的以下部分提供，并且在某种程度上通过所述说明可以看出，或通过实施下面所披露的各个方面而了解。下面所披露的优点可以通过在所附权利要求书中具体指出的元件和组合来实现和获得。可以理解的是，上述一般性说明和以下详细说明仅仅是典型的和解释性质的，而不是限制性的。

附图的简要说明

整合在本文中并且构成本说明书一部分的附图，说明了下文所披露的若干方面。在附图中，类似的附图标记表示相同的部件。

图1表示来自用乙酸乙酯处理过的植入物的美拉诺坦的体外释放。

图2表示来自由85∶15聚-(D，L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物制成的植入制剂的美拉诺坦的体外释放。

图3表示由84∶16聚-(D，L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物组成的植入制剂的美拉诺坦的体外释放。

图4表示来自本文所披露的研究1的药物动力学数据。

图5表示来自本文所披露的研究3的药物动力学数据。

图6表示来自本文所披露的研究4的药物动力学数据。

图7表示在本文所披露的研究1，2，3和4中对象体内黑色素密度变化(MD％)的比较。

详细说明

在披露和说明本发明的化合物，组合物，和/或方法之前，应当理解的是，下面所披露的各个方面并不局限于特定的化合物，合成方法，或用途，因为，这些方面当然可以改变。还应当理解的是，本文所使用的术语仅仅是用于说明特定方面的，而不是用于限定的。

在本说明书中以及在以下权利要求书中，会提到多个名词，这些名词被定义为具有以下含义：