[发明专利]芳香酶抑制剂在子宫内膜腔和子宫手术前的子宫薄化中的应用

说明书

相关专利的交叉引用

本申请是2004年10月4日提交的、申请号为60/615,978的美国临时专利申请的连续申请，并要求该临时申请的优先权，在这里将该临时申请的内容以引用的方式并入本文。

技术领域

本发明涉及一种用于子宫内膜预处理(主要是子宫内膜薄化)的药物处理方法，来提高子宫内膜切除和其他针对子宫内膜腔和子宫的外科手术的治疗效果。

背景技术

过度的子宫出血、月经过多是导致绝经前妇女妇科疾病的最普遍的原因之一。尽管药物治疗一般是首选的方法，但许多妇女最终需要子宫切除。子宫切除伴随有较长的住院期和一段康复期，因而对许多妇女来说是一个无吸引力的、非必要侵害性的选择。宫腔镜子宫内膜切除术以及近期的“第二代”方法(如热球或微波子宫内膜切除术)为这些妇女提供了快速(a day-case)子宫切除手术的选择。而且这些方法较子宫切除术的费用低。子宫切除术能够保证闭经，但是费用高昂，并且在术后立刻对有关健康的生活质量产生显著影响。

完全去除子宫内膜是成功治疗的最重要的决定因素之一。因此，如果在刚过月经期时进行子宫内膜切除术的效果最好，这时的子宫内膜厚度通常较薄(＜4mm)，绝大多数子宫内膜切除术能有效破坏这个厚度的子宫内膜。然而，确保将手术安排在这个时间是存在很多困难的。

在月经周期中，子宫内膜的厚度变化从月经后的薄至1mm到分泌后期的10mm或更厚。用于子宫内膜切除的标准电外科环的半径约为4mm，而Nd:YAG激光器或滚球电极的组织破坏深度为4-6mm。由于能够去除这些深度的组织，显然当手术在子宫内膜厚度小于4mm时进行是最有效的，即在刚过月经时，或者在注入诱导子宫内膜薄化或萎缩的激素之后。

在妇女接受子宫内膜切除后，尽管月经症状改善的比例相当高，但闭经的比例为30-60％。

难以确保在刚过月经时安排手术，而未经处理的子宫内膜具有不可预知的厚度，因此术前子宫内膜薄化剂的应用受到了很多关注。大量的随机研究比较了不同激素之间或者与未进行术前处理或安慰剂之间区别。研究最普遍的是促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂和达那唑。孕激素类也进行了研究。

已经表明这些试剂的使用将减少手术时间、提高子宫内操作环境并减少膨胀介质吸收，特别是使用GnRH类似物。它们的使用还可能提高术后效果。改善的操作环境可以降低这些过程中并发症的发生率。术后效果的提高可以增加患者满意度并降低随后接受子宫切除的妇女比例。然而，这些试剂显著增加了任意宫腔镜操作的额外费用。

费用是使应用孕激素类具有吸引力的一个因素，因为它们比GnRH类似物和达那唑要便宜得多。在评价孕激素类对子宫内膜厚度单独影响的小量随机研究中，炔诺酮和醋酸甲羟孕酮对子宫内膜厚度没有影响，而与达那唑同样量的环丙孕酮显著降低了子宫内膜厚度。观察研究包括了使用不同孕激素治疗的患者，结果令人失望。

在近期关于子宫内膜切除前使用的子宫内膜薄化剂的综述文章中，作者发现：与未处理相比较，GnRH类似物有助于手术持续时间更短、手术更容易进行以及在宫腔镜切除手术后12个月时更高的术后闭经率。而且术后痛经也有所减少。然而，发现使用GnRH类似物对手术期间并发症发生率以及患者对手术的满意度没有影响。这是因为高满意度与使用任何术前子宫内膜薄化剂无关。与达那唑相比，发现GnRH类似物引起更连贯的子宫内膜萎缩。虽然很少有研究报道，但GnRH类似物和达那唑对相当比例的妇女都产生副作用。能够获得的、用于评价孕激素类作为子宫内膜薄化剂的效果的随机数据很少。任何薄化剂对长期效果的作用都不太确定，但有报道称，子宫内膜薄化剂对诸如术后闭经的益处随时间而减弱。

综述作者得出结论：月经周期早期增殖阶段，在治疗月经过多的宫腔镜手术之前使用子宫内膜薄化剂能同时改善手术操作条件和术后短期效果。促性腺激素释放激素类似物较达那唑而言生成略微持续的子宫内膜薄化作用，不过两种试剂都产生了满意的结果。这些试剂对长期的术后效果(如闭经和需要进一步外科手术)随时间而减弱。如果要完全应用孕激素，则只能在实验环境中来正式评价它们。

综上，需要一些在子宫内膜切除术或其他针对子宫内膜腔和子宫的外科手术之前使用的、廉价的子宫内膜薄化剂。