[发明专利]N-去甲基氯氮平治疗人神经精神疾病的用途无效
申请号: | 200580033997.X | 申请日: | 2005-08-04 |
公开(公告)号: | CN101094674A | 公开(公告)日: | 2007-12-26 |
发明(设计)人: | 大卫·M·韦纳;马克·R·布兰 | 申请(专利权)人: | 阿卡蒂亚药品公司 |
主分类号: | A61K31/5513 | 分类号: | A61K31/5513;A61P25/28;A61P25/18;A61P29/00;A61P25/00;A61P27/06;A61P25/24 |
代理公司: | 北京英赛嘉华知识产权代理有限责任公司 | 代理人: | 王达佐;韩克飞 |
地址: | 美国加利*** | 国省代码: | 美国;US |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 甲基 氯氮平 治疗 神经 精神疾病 用途 | ||
发明领域
本发明涉及二苯并二氮杂化合物N-去甲基氯氮平,8-氯-11-(1-哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂的有效的毒蕈碱受体激动剂特性的发现,其支持该药物作为优异治疗剂对于治疗疼痛、青光眼、痴呆、情感性疾病和精神病的临床用途。
发明背景
激素/神经递质乙酰胆碱的生理作用部分地通过毒蕈碱乙酰胆碱受体介导。毒蕈碱受体包括一族5种(M1-M5)跨膜蛋白,它们在表达这些基因的细胞和组织中介导缓慢的、调节性的信号传导。毒蕈碱受体是许多治疗有效试剂的靶点(1,2)。在外周,毒蕈碱受体介导乙酰胆碱在副交感神经系统中的作用。外周作用的毒蕈碱受体激动剂对降低青光眼患者的眼内压在治疗上是有用的(3)。增强乙酰胆碱中枢作用的化合物以及中枢作用的毒蕈碱受体激动剂都已经都被证明在治疗多种神经精神疾病中有临床效用(1,2,4-7)。
乙酰胆碱的作用通过该分子被乙酰胆碱酯酶降解而中止。在中枢神经系统内抑制这些酶导致在各毒蕈碱受体处乙酰胆碱的浓度增加。已经开发了许多乙酰胆碱酯酶抑制剂并且在常规的临床应用中将它们作为用于痴呆症的认知增强剂(4)。
许多中枢作用的毒蕈碱激动剂已经成为临床试验的主题。这些激动剂之一的呫诺美林,已经显示在控制精神病和在阿耳茨海默氏病患者中观察到的相关行为障碍方面具备有效性(5)。此外,最近已经证明呫诺美林用于治疗精神分裂症是有效的(6)。有趣的是,它对阳性和阴性症状均显示有效,而且在精神分裂症患者的早期临床研究中没有诱发不良的运动影响。这些数据提示具有毒蕈碱受体激动剂特性的化合物可能在治疗诸如阿耳茨海默氏病等神经变性疾病常有的行为障碍方面以及作为抗精神病药治疗人精神疾病是有效的,但仅在这些患者群对它们耐受的情况之下。此外,毒蕈碱受体激动剂已经在神经性疼痛状态的临床前模型中显示了活性(7)。
发明概述
本发明公开了治疗精神病的方法,其包括:鉴别出患有一种或多种精神病症状的个体;并使该个体接触治疗有效量的N-去甲基氯氮平;从而改善该一种或多种精神病症状。在一个实施方案中,所述个体是人。在一些实施方案中,将所述治疗有效量的N-去甲基氯氮平以单次剂量给药。在其它实施方案中,将所述治疗有效量的N-去甲基氯氮平以多次剂量给药。在一实施方案中,所述方法还包括令所述个体接触其它治疗剂。在一个实施方案中,所述个体在与N-去甲基氯氮平接触后再与所述其它治疗剂接触。在另一实施方案中,所述个体在与N-去甲基氯氮平接触前先与所述其它治疗剂接触。在又一实施方案中,所述个体基本上同时与所述其它治疗剂和N-去甲基氯氮平接触。在一些实施方案中,所述其它治疗剂选自单胺重摄取抑制剂、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂、去甲肾上腺素重摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取双重抑制剂、多巴胺激动剂、抗精神病剂、反向5-羟色胺激动剂、5-羟色胺拮抗剂、5-羟色胺2反向激动剂、5-羟色胺2拮抗剂、5-羟色胺1A激动剂、抗癫痫剂和作用于外周的毒蕈碱拮抗剂。
本发明还公开了治疗情感障碍的方法,其包括:鉴别出患有一种或多种情感障碍症状的个体;并且给予该个体治疗有效量的N-去甲基氯氮平,从而改善该一种或多种情感障碍症状。在一实施方案中,所述个体是人。在一实施方案中,所述情感障碍是抑郁症。在另一实施方案中,所述情感障碍是躁狂。在一些实施方案中,将所述治疗有效量的N-去甲基氯氮平以单次剂量给药。在其它实施方案中,将所述治疗有效量的N-去甲基氯氮平以多次剂量给药。在一实施方案中,所述方法还包括给予所述个体其它治疗剂。在一实施方案中,所述个体在与N-去甲基氯氮平接触后再与所述其它治疗剂接触。在另一实施方案中,所述个体在与N-去甲基氯氮平接触前先与所述其它治疗剂接触。 在又一实施方案中,所述个体基本上同时与所述其它治疗剂和N-去甲基氯氮平接触。在一些实施方案中,所述其它治疗剂选自单胺重摄取抑制剂、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂、去甲肾上腺素重摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取双重抑制剂、多巴胺激动剂、抗精神病剂、反向5-羟色胺激动剂、5-羟色胺拮抗剂、5-羟色胺2反向激动剂、5-羟色胺2拮抗剂、5-羟色胺1A激动剂、抗癫痫剂和作用于外周的毒蕈碱拮抗剂。
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