[发明专利]医药组合物及其制造方法以及医药组合物中的二氢吡啶类化合物的稳定化方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有二氢吡啶类化合物的医药组合物，更具体而言，涉及一种相对于加热、光照、湿度等保存环境条件的二氢吡啶类化合物稳定性有所提高的医药组合物及其制造方法、以及医药组合物中的二氢吡啶类化合物的稳定化方法。

背景技术

据称，在以我国为中心的主要发达国家中国民的老龄化正在急速地发展，高血压的半数以上为70岁以上的老年人。但是，对于老年人来说并不适合过度地降低血压，因此服用降血压药剂必须慎重。为此，从作用舒缓、具有持续性的方面等考虑，二氢吡啶类钙拮抗药成为老年患者的高血压的首选药物。作为含有具有钙拮抗作用的二氢吡啶类化合物的医药组合物，已知例如有含有苯磺酸氨氯地平的薄膜包衣片剂、含有阿雷地平的颗粒剂、硝苯地平的细粒剂、盐酸马尼地平的无包衣片剂等。上述制剂，由于二氢吡啶类化合物经光照后易于分解，因此优选在片剂或颗粒剂上实施薄膜包衣，或者在胶囊基材中配合着色剂，或者进行避光保存(例如参照专利文献1)。而且，二氢吡啶类化合物通过与医药组合物的添加剂相接触，有可能发生含量降低或增加杂质的情况。例如，有报告指出，通常作为赋形剂使用的乳糖由于会使苯磺酸氨氯地平分解，因此属于配伍禁忌等(例如参照专利文献2、非专利文献1)。作为其对应的解决方法，例如公开了在医药组合物中以87～94％的高浓度配合结晶纤维素的片剂(例如参照专利文献2)  。

另一方面，在医药品的制剂现场，伴随着片剂、胶囊剂等一包化的普及，片剂自动分包机被广泛地引入。但是，有报告指出在片剂自动分包机中，由于片剂以非包装的状态保管在片剂箱内，因此由于光照、湿度或温度等保存环境的影响等，有可能产生以变色为代表的品质降低的情况(例如参照非专利文献2)。特别是，对于提高了服用性的快速崩解性片剂、易于调整用量的颗粒剂等，难以用着色剂进行包覆，容易受到光照或水分等保存环境的影响。因此，通常基本上限定于通过包装容器进行避光保存等的处理方法，例如即使为实施过配合有包覆剂的包衣的颗粒剂，仍然被指出需要进行避光保存。

如上所述，不仅二氢吡啶类化合物由于光照或热等促进氧化而变得不稳定，而且还因共存的赋形剂的种类而发生稳定性降低，因而可以配合在含有二氢吡啶类化合物的医药组合物中的添加剂的种类、剂型、包装方式等均受到了限制。另外，由于自动分包机的普及，需要有一种即使在非包装的状态下，也不受到制剂行为或保存环境的影响、稳定的、含有二氢吡啶类化合物的医药组合物。另外，含有二氢吡啶类化合物的医药组合物，由于高血压的老年患者服用的机会较多，因此期望可制成在患者的吞咽能力降低时也可易于服用的剂型、或者可以满足老年患者慎重服用要求的易于调节用量的剂型。

专利文献1：日本特开2003-104888号公报

专利文献2：国际公开03/051364号

非专利文献1：M.Abdoh et al，“Amlodipine Besylate-ExcipientsInteraction in solid Dosage Form”，Pharmaceutical Development andTechnology，(美国)，2004年，第9卷，第1号，p.15-24

非专利文献2：汤浅宏等4人，“光及BHT共存下的片剂的变色”，医院药学，1995年，第21卷，第3号，p.231-242

发明内容

本发明需要解决的技术问题

本发明的课题为解决上述目前的医药组合物中存在的各个问题，以实现以下的目的。即，本发明的目的在于提供一种确保在医药组合物中的添加剂及保存环境的影响下的二氢吡啶类化合物稳定性、操作性优良、易于服用的、稳定的含有二氢吡啶类化合物的医药组合物。

更具体而言，本发明的目的在于提供一种添加剂的种类、剂型、包装方式等不受限制的，即便在非包装状态下也不受到制剂行为或保存环境影响的、稳定的含有二氢吡啶类化合物的医药组合物。

另外，本发明的目的还在于提供一种含有二氢吡啶类化合物的医药组合物，该组合物可提供对于老年人等吞咽能力降低的患者也易于服用的剂型、或者可满足老年患者慎重服用要求的易于调节用量的剂型。

用于解决技术问题的方法