[发明专利]作为β－分泌酶抑制剂用于治疗阿尔茨海默病的螺哌啶化合物

权利要求书

1.一种下式(I)的化合物：

或其互变异构体(I′)：

及所述化合物或其互变异构体的药学上可接受的盐以及它们的各对映异构体和非对映异构体，

其中：

X为CR⁵或N；

X′为CR⁵H或NH；

Z为O或S；

R¹选自：

(1)氢，

(2)-C_1-6烷基，

(3)-C_0-6烷基-C_6-10芳基，

(4)-C_0-6烷基-C_5-12杂芳基，

(5)-C_0-6烷基-C_3-12碳环基，其中所述碳环基任选含有1-3个

选自S、N和O的环杂原子，

(6)-O-R⁶，和

(7)-C_0-6烷基-Q¹-R⁶，

其中所述R¹烷基部分任选被一个或多个下列基团取代：

(a)-OR⁴，

(b)卤素，

(c)氰基，和

(d)-NR⁴R^4’，

所述R¹碳环基部分任选被一个或多个下列基团取代：

(a)-OR⁴，

(b)＝O，

(c)卤素，

(d)氰基，

(e)-C(＝O)-NR⁴R^4’，

(f)-C_1-6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个下列基团取代：

(I)卤素，

(II)-OH，和

(III)-C_6-10芳基，

(g)-NR⁴-SO₂-R^4’，

(h)-SO₂-R⁴，

(i)-NR⁴-C(＝O)-R^4’，

(j)-C(＝O)-OR⁴，

(k)-NR⁴R^4’，

(l)-C(＝O)-R⁴，和

(m)-SO₂-NR⁴R^4’，

所述R¹芳基和杂芳基部分任选被一个或多个下列基团取代：

(a)卤素，

(b)-C_1-6烷基，

(c)-C_2-6烯基，

(d)-C_2-6炔基，

(e)-C_0-3烷基-C_6-10芳基，

(f)氰基，

(g)-O-C_0-3烷基-C_6-10芳基，

(h)-O-R⁴，

(i)-C(＝O)-NR⁴R^4’，

(j)-NR⁴R^4’，

(k)-Q²-R⁷，和

(l)-C_0-3烷基-C_5-12杂芳基，

Q¹和Q²选自：

(a)-C(＝O)-，

(b)-C(＝O)-O-，

(c)-C(＝O)-NR⁸-，

(d)-NR⁸-C(＝O)-，

(e)-S(＝O)_n-，

(f)-Si(R⁸R⁹)-，

(g)-S(＝O)₂-R⁸-，

(h)-R⁸-S(＝O)₂-，

(i)-O-C(＝O)-，

(j)-NR⁸-C(＝O)-O-，

(k)-SO₂-NR⁴，

(l)-NR⁴SO₂-，

(m)-NR⁴，

其中n为0、1或2；

R²选自：

(1)氢，

(2)-C_1-6烷基，

(3)-C_0-6烷基-C_3-12碳环基，其中所述碳环基任选含有1-3个选自S、N和O的环杂原子，

(4)-C_0-6烷基-C_6-10芳基，

(5)-C_0-6烷基-Q³-C_1-6烷基，

(6)-C_0-6烷基-C_5-12杂芳基，

其中所述R²烷基部分任选被一个或多个下列基团取代：

(a)卤素，

(b)氰基，

(c)-C_3-8环烷基，

(d)-O-C_1-6烷基，

(e)OH，

所述R²环烷基部分任选被一个或多个-C_1-6烷基取代，

所述R²芳基或杂芳基部分任选被一个或多个下列基团取代：

(a)-OR¹⁰，

(b)卤素，

(c)-氰基，

(d)-NO₂，

(e)-Q⁴-C_1-6烷基，

(f)-C_1-6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个下列基团取代：

(I)卤素，和

(II)氰基，

(g)-C_0-3烷基-C_6-10芳基，其中所述芳基任选被一个或多个下列基团取代：

(I)卤素，

(II)-C_1-6烷基，

(III)-C_2-6烯基，

(IV)-C_2-6炔基，

(V)-O-C_1-6烷基，

(VI)-SO₂-C_1-6烷基，

(VII)氰基，

(VIII)-C_3-8环烷基，

(IX)-NO₂，

(X)-SO₂-NR⁴R^4’，

(h)-SO₂-C_1-6烷基，

(i)-SO₂-NR⁴R^4’，

(j)-NR⁴R^4’，

(k)-C_3-8环烷基，

(l)-C_2-6烯基，

(m)-NHC(＝O)-C_1-6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个下列基团取代：

(I)-NR⁴R^4’，

(II)OH，

(III)-SO₂R⁴，和

(IV)-NHSO₂R⁴，

(n)-NHC(＝O)-C_0-3烷基-C_6-10芳基，其中所述芳基任选被一个或多个下列基团取代：

(I)NR⁴R^4’，

(II)OH，

(III)-SO₂R⁴，和

(IV)-NHSO₂R⁴，

(o)-C_0-3烷基-C_5-12杂芳基，其中所述杂芳基任选被一个或多个下列基团取代：

(I)卤素，

(II)-C_1-6烷基，和

(III)＝O，

(p)-S(＝O)_m-C_0-6烷基-C_6-10芳基，

(q)-CO₂-R⁴，

(r)-C(＝O)-NR⁴R^4’，

(s)-C_0-6烷基-NR⁴SO₂-R⁴，

(t)-O-C_2-6烯基，

m为0、1或2；

Q³和Q⁴的选择范围与Q¹和Q²的相同；

R³选自：

(1)氢，

(2)-C_0-3烷基-C_6-10芳基，

(3)-C_0-3烷基-C_5-12杂芳基，

(4)-C_0-3烷基-C_3-10碳环基，其中所述碳环基任选含有1-3个选自S、N和O的环杂原子，

其中所述R³烷基部分任选被一个或多个下列基团取代：

(a)-OR¹¹，

(b)卤素，

(c)氰基，

(d)-C(＝O)-NR⁴R^4’，

(e)-Q⁵-C_1-6烷基，

(f)-Q⁵-H；

所述R³环烷基部分任选被一个或多个下列基团取代：

(a)-C_1-6烷基，

(b)-C_0-3烷基-C_6-10芳基，

所述R³芳基和杂芳基部分任选被一个或多个下列基团取代：

(a)-OR¹²，

(b)-NR⁴R^4’，

(c)卤素，

(d)氰基，

(f)-NO₂，

(g)-Q⁶-R⁴，和

(h)-C_1-6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个下列基团取代：

(I)卤素，

(II)氰基，

(III)-C_1-6烷基，

(IV)-O-C_1-6烷基，

(V)-C_3-8环烷基，

(VI)-C(＝O)-C_1-6烷基，

(i)-C_2-6烯基，

(j)-C_2-6炔基，

(k)-C_0-3烷基-C_5-12杂芳基，

(l)-O-C_2-6烯基，

(m)-C_0-3烷基-C_6-10芳基，其中所述芳基部分任选被一个或多个下列基团取代：

(I)-C_1-6烷基，

(II)-C_2-6烯基，

(III)-C_2-6炔基，

(IV)卤素，

(V)氰基，

(VI)-C_3-8环烷基，和

(VII)NO₂，

R¹²选自：

(I)氢，

(II)-C_1-6烷基，

(III)-C_2-6烯基，

(IV)-C_2-6炔基，

(V)-C_3-8环烷基，和

(VI)-C_0-3烷基-C_6-10芳基，

所述R¹²烷基、烯基和炔基部分任选被一个或多个下列基团取代：

(A)卤素，

(B)羟基，

(C)氰基，

(D)-O-C_1-6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卤素取代，

(E)-NR⁴R^4’，

(F)-NR⁴-S(＝O)₂-R^4’，

(G)-NR⁴-C(＝O)-R^4’，

(H)-NR⁴-C(＝O)-OR^4’，

(I)-S(＝O)₂-NR⁴，

所述R¹⁰环烷基部分任选被一个或多个下列基团取代：

(A)卤素，

(B)羟基，

(C)-氰基，

(D)-O-C_1-6烷基，和

(E)-C_1-6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卤素取代；

所述R¹²芳基部分任选被一个或多个下列基团取代：

(A)卤素，

(B)氰基，

(C)-O-C_1-6烷基，和

(D)-C_1-6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卤素取代；

Q⁵和Q⁶的选择范围与Q¹和Q²的相同；

R⁴和R^4’选自：

(1)氢，

(2)-C_1-8烷基，其中所述烷基任选被下列基团取代：

(a)卤素，

(b)-C_3-8环烷基，

(c)-CO₂C_1-6烷基，

(d)-OC_1-6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个下列基团取代：

(I)卤素，或

(II)氰基，

(3)-C_2-8烯基，和

(4)-C_0-3烷基-C_6-10芳基；

R⁵选自：

(1)氢，

(2)-C_1-6烷基，

(3)卤素，和

(4)-CO₂-R⁴，

R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹独立选选自：

(1)氢，

(2)-C_1-6烷基，

(3)-C_3-8环烷基，

(4)-C_0-3烷基-C_6-10芳基，

其中所述烷基任选被一个或多个下列基团取代：

(A)卤素，

(B)羟基，

(C)氰基，

(D)-O-C_1-6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卤素取代，

所述环烷基和芳基任选被一个或多个下列基团取代：

(A)卤素，

(B)羟基，

(C)氰基，

(D)-O-C_1-6烷基，和

(E)-C_1-6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卤素取代；

前提条件是如果X为N；Z为O；R¹为未取代的环己基；R²为未取代的苯基，那么R³不为未取代的苄基。