[发明专利]抗体以及其利用

说明书

技术领域

本发明涉及与淀粉样蛋白球体(amylospheroid)具有高反应性的抗体以及其利用。

背景技术

现在，“异常结构蛋白”作为产生随年龄增长出现的许多神经变性疾病的共同机制引起注目，所述疾病诸如阿尔茨海默病，帕金森氏病，亨廷顿舞蹈病，以及朊病毒病，所述蛋白的分子性质也得到了研究。两种类型的纤维聚集体在脑内的沉积：即主要由淀粉样β蛋白(Aβ)组成的老人斑的沉积(Selkoe，D.J.，Annu.Rev.Neurosci.，12，463-490，(1989)；和Glenner，G.G.and Wong，C.W.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，120(3)，885-890，(1984))；以及以磷酸化的tau蛋白为主要成分的神经原纤维变性的沉积(配对的螺旋纤丝(PHF))(Ihara，Y.et al.，J.Biochem.，99，1807-1810，(1986)；and Grundke-Iqbal，I.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，83，4913-4917，(1986))已经作为阿尔茨海默病的病理特征被报道。在最近对被认为是由于多种病因导致的阿尔茨海默病的研究中，淀粉样β蛋白沉积已经被认为是出现所有此类疾病的共同途径。淀粉样β蛋白是从其前体物质(即淀粉样前体蛋白(APP))切割为40(Aβ_1-40)或42(Aβ_1-42)个残基组成的分子种类的肽，其在正常人中保持动态平衡的同时不断进行产生和分解。但是阿尔茨海默病中淀粉样β蛋白的过量沉积被认为是切割或分解过程中的失调的结果。本说明书中，前一种蛋白(Aβ_1-40)可称为“淀粉样蛋白(amyloid)β40，”“淀粉样蛋白β40单体，”或“单体淀粉样β40蛋白”，后一种蛋白(Aβ_1-42)可称为“淀粉样蛋白β42，”“淀粉样蛋白β42单体，”或“单体淀粉样β42蛋白”。少量的淀粉样蛋白被切割为43(Aβ_1-43)个残基组成的分子种类，所述蛋白可称为“淀粉样蛋白β43，”“淀粉样蛋白β43单体，”或“单体淀粉样B43蛋白”。

沉积的淀粉样β蛋白作为神经毒素作用于神经元，导致突触变性以及随后的神经元细胞死亡。该机制被认为可导致选择性神经元脱落，从而导致阿尔茨海默病的进行性痴呆。还报道淀粉样淀粉样β蛋白在细胞外作为水溶性肽释放时不显示神经元细胞死亡活性(下文中术语“神经元细胞死亡活性”也称为“毒性”)，并且淀粉样β蛋白本身聚集并形成淀粉样蛋白β纤维，由此它们获得毒性(Lorenzo，A.and Yankner，B.A.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，91，12243-12247，(1994))。当含有包含淀粉样β纤维的毒性淀粉样β蛋白的溶液以高浓度加入培养的神经元时，已知导致所述神经元死亡。因此，淀粉样β纤维被认为是诱导阿尔茨海默病中神经元细胞死亡的物质。

因此，认为其中通过添加包含淀粉样蛋白β纤维的毒性淀粉样β蛋白来诱导神经元细胞死亡的实验系统反应了阿尔茨海默病中的神经元细胞死亡，并且通常用于筛选神经元细胞死亡抑制物等。但最近几年中，报道了以下事实，提示淀粉样β蛋白的毒性物质不是淀粉样β纤维。即，(1)诱导神经元细胞死亡所需的含毒性淀粉样β蛋白溶液中的淀粉样蛋白β纤维的浓度是数十μM(Yankner，B.A.，et al.，Science，250，279-282，(1990))，其为阿尔茨海默病患者脑中浓度的1,000以上；(2)阿尔茨海默病患者脑中沉积的淀粉样蛋白β纤维的量不总与高级功能(诸如记忆或认知功能)受损相关，并且即使大量淀粉样蛋白β纤维沉积临床也可无症状出现；(3)淀粉样蛋白β沉积的位点不总是与脑内神经元脱落的位点一致；(4)在APP-过表达型小鼠的脑中出现淀粉样蛋白β纤维的沉积之前或不出现沉积的情况下，观察到学习行为异常；和(5)阿尔茨海默病患者的脑中水溶性淀粉样β蛋白含量的增加在其沉积之前10年或更多年出现。