[发明专利]交联胺聚合物

说明书

交叉参者

本申请是以下诸申请的部分继续申请，这些申请包括：于2004年3月22日提交的序列号为10/806,495、名称为“CROSSLINKEDAMINE POLYMERS(交联胺聚合物)”的申请；于2004年10月13日提交的序列号为10/965,044、名称为“ANION-BINDINGPOLYMERS AND USES THEREOF(阴离子结合聚合物及其用途)”的申请；于2004年11月3日提交的序列号为10/701,385、名称为“ANION-BINDING POLYMERS AND USES THEREOF(阴离子结合聚合物及其用途)”的申请；于2005年3月22日提交的序列号为11/088,271、名称为“CROSSLINKED AMINE POLYMERS(交联胺聚合物)”的申请；于2004年11月3日提交的序列号为PCT/US2004/036745、名称为“ANION-BINDING POLYMERS ANDUSES THEREOF(阴离子结合聚合物及其用途)”的申请；以及于2005年3月22日提交的序列号为PCT/US2005/009394、名称为“CROSSLINKED AMINE POLYMERS(交联胺聚合物)”的申请，在此引入这些申请的全文作为参考，并且根据35 USC§120我们对这些申请要求优先权。

发明背景

具有正常肾功能的患者中，体内钙和磷之间的平衡是由甲状旁腺素(PTH)和骨化三醇，一种维生素D的活性代谢物，之间通过相互作用而得以维持的。PTH提供了一种控制细胞外的钙和磷浓度的机制，这是通过调节两种离子在小肠内的重吸收，在肾脏中的排泄以及这些离子在细胞外液和骨胳之间的交换而实现。

然而，对于进行性肾功能不全，由于肾功能逐渐衰竭会出现磷潴留的增加。为了重新恢复磷的平衡，会触发PTH水平的代偿性增加，这将会增加肾脏对钙的重吸收，而减少磷在肾小管内重吸收。在这种肾病早期，代偿性甲状旁腺素功能亢进所引起的净作用是血清内的磷水平被维持在正常范围之内。

由于病肾排泄滤出的磷的能力下降所引起的磷潴留将导致血清中游离钙水平的下降，这种钙水平的下降反过来又刺激更多的PTH分泌。随着肾功能的进行性降低，机体将会以PTH的持续高水平为代价来维持血清磷水平的正常从而建立起一个新的稳态。随着肾功能的下降，这一过程将会不断的重复，直到出现持久性的严重甲状旁腺机能亢进；最终该代偿机制将不能再控制不断升高的血清磷水平。一旦肾小球滤过率降低到了＜20％的正常值时，高磷酸盐血症将变得明显。在晚期的肾病患者中(这时由PTH所介导的代偿机制已不再有效)，造成血浆磷酸盐水平升高的不仅是排泄的减少而且还有持续高水平的PTH，该激素通过从骨骼中释放钙和磷而使情况更加恶化。

高磷酸盐血症的临床表现不同而且具有相当高的致死风险。严重的高磷酸盐血症可以引起低钙血症，这又通过增加PTH的生成从而使该激素的不平衡状态进一步恶化。高磷酸盐血症抑制了骨化三醇的肾合成，这导致了低钙血症状态的加重。伴有手足抽搐和异位钙化的严重低钙血症的出现是高磷酸盐血症最严重的表现。钙化有可能出现在关节、软组织、肺、肾和结膜中。软组织的钙化已被证实与心血管疾病的危险有关，而全部血液透析患者死亡的原因中超过45％是心血管疾病是造成的。肾性骨营养不良对骨胳和肌肉带来影响，如同严重瘙痒症状，在末期肾病(ESRD)患者中常见。与不断恶化和严重的肾病相关联的高PTH水平对中枢和外周神经系统、以及心肌组织具有间接的作用，造成进一步的功能紊乱例如高脂血症、肌肉生长迟缓、动脉硬化、骨骼流失和免疫缺陷。

对高磷酸盐血症的预防和治疗可以通过多种手段来实现，其中包括对磷摄入的饮食控制、透析以及口服磷酸盐结合剂。然而，由于细胞内外的磷达到平衡的过程缓慢，透析并不能很好地从血清中清除磷酸盐离子。首选治疗转而集中在对磷的饮食控制以及在进餐时给药磷酸盐结合剂。然而，低磷饮食并不是一种长期的选择，因为它难以得到患者的配合，并且若不进一步限制蛋白质摄入量而超过对血液透析患者所推荐的1.2g/kg/天的蛋白质，每日饮食中的磷摄入量也不能被降至低于～1000mg/天。