[发明专利]制备二溴氟苯衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备二溴氟苯衍生物的方法。另外，本发明还涉及一溴氟苯衍生物。

背景技术

作为抗血栓症方法的一个实例，可举出抑制凝血酶的酶活性的方法。最近，期待对凝血酶受体具有拮抗作用的化合物能够在与凝血酶有关的疾病的治疗和预防中发挥优异的作用效果，这些疾病例如有血栓症、血管再狭窄(vascular restenosis)、深部静脉血栓症、肺栓塞、脑梗塞、心脏病、弥漫性血管内凝血综合症、高血压、炎症、风湿病、哮喘、肾小球性肾炎、骨质疏松症、神经系统疾病和恶性肿瘤等。因此，需要满足诸如药理学活性、对于凝血酶受体的受体特异性、安全性、剂量和口服效果等几点的凝血酶受体拮抗剂。

已经发现2-亚氨基吡咯烷衍生物及其盐对凝血酶受体具有显著的抑制活性，并且可以用作凝血酶受体拮抗剂(专利文献1)。在2-亚氨基吡咯烷衍生物及其盐中，专利文献1描述了制备例如下述通式(A1)：

(式中R^A表示C_1-6烷基，R^B表示C_1-6烷氧基，及R^C表示5-14员杂环基团)表示的化合物或其盐的方法。

上述专利文件1记载了下述式(A2)表示的含氟环状苄脒衍生物(A2)可以成为上述化合物A1的制备中的重要的中间体，并且还记载了使用二溴氟苯衍生物(A3)的方法作为该含氟环状苄脒衍生物(A2)的制备方法(专利文献1的实施例7等)。

作为该二溴氟苯衍生物(A3)的制备方法，公开了例如下列方法(专利文献1的实施例7等)。另外，除非另作说明，“Et”在本说明书中表示乙基。

专利文献1：WO 02/085855

发明内容

本发明要解决的问题

然而，以上述化合物(A4)作为出发原料经过化合物(A5)制备二溴氟苯衍生物(A3)的方法存在如下问题：由(A5)得到(A3)时产生副产物，纯化变得复杂。例如，在化合物A5的溴化反应中，产生了在苯环的4位和6位被溴化的间二溴化物或在4位、5位和6位被溴化的三溴化物，而不能高选择性地得到目标二溴化物(上述化合物A3)。

因此，期待使用容易获得的原料化合物以高的总收率和高的官能团位置选择性制备二溴氟苯衍生物(化合物A3)的简便的方法。

即，本发明的目的在于提供二溴氟苯衍生物的有用的制备方法。

解决问题的方法

为了解决上述问题，本发明人等进行深入研究的结果发现，通过溴化具有下述通式(I)：

(式中，R¹和R²各自独立地表示C_1-6烷基)表示的化合物，可以以高的位置选择性制备目标的二溴氟苯衍生物，以至完成本发明。

即，本发明包括如下内容：

[1]下述通式(II)：

(式中，R¹和R²各自独立地表示C_1-6烷基)表示的二溴氟苯衍生物(化合物(II))的制备方法，其中包括使具有下述通式(I)：

(式中，R¹和R²分别与上式(II)中的R¹和R²意义相同)表示的化合物(I)与溴化剂在溶剂中反应的步骤(步骤1)。

[2]上述[1]所述的方法，其中，上述溴化剂为溴。

[3]上述[1]或[2]所述的方法，其中，还包括在碱的存在下，使下述式(III)：

表示的化合物(III)与烷基化剂在溶剂中反应，得到下述通式(I)：

(式中，R¹和R²各自独立地表示C_1-6烷基)表示的上述化合物(I)的步骤(步骤2)。

[4]上述[3]所述的方法，其中，上述烷基化剂为卤代烷。

[5]上述[3]或[4]所述的方法，其中，还包括在碱的存在下，使下述式(IV)：

表示的化合物(IV)与过酸在溶剂中反应，得到下述式(III)：

表示的上述化合物(III)的步骤(步骤3)。

[6]上述[5]所述的方法，其中，上述过酸为过氧化氢溶液。

[7]上述[5]或[6]所述的方法，其中，还包括使下述式(V)：

表示的化合物(V)与六亚甲基四胺在溶剂中反应，得到下述式(IV)：