[发明专利]作为HEDGEHOG途径调节剂的化合物和组合物

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求于2004年10月28日提交的美国临时专利申请号60/623,444的优先权的权益，该申请的全部公开内容全文引用并为了全部目的并入本文作为参考。

发明领域

本发明提供了调节hedgehog信号传导途径的活性的方法。特别是，本发明提供了抑制异常生长状态的方法，所述的异常生长状态是由表型例如Ptc失功能、hedgehog获功能、smoothened获功能或Gli获功能引起的，该方法包括将细胞与足够量的式I化合物接触。

发明背景

在胚胎发育期间，hedgehog信号传导途径对许多过程都是必须的，例如细胞增殖、分化和组织图式形成的控制。hedgehog信号传导途径的异常活性(例如由于活化作用增加)可能具有病理结果。因此，成人组织中hedgehog途径的活化作用可以导致特殊类型的癌症，包括但不限于脑、肌肉和皮肤癌、胰腺癌和小细胞肺癌。hedgehog信号传导途径活化作用的增加引起了许多疾病的病理学和/或症状学。因此，调节hedgehog信号传导途径活性的分子在此类疾病的治疗中用作治疗药物。

发明概述

本发明应用抑制hedgehog信号传导途径活化作用的方法和化合物来例如抑制异常生长状态，所述的异常生长状态是由表型例如Ptc失功能、hedgehog获功能、smoothened获功能或Gli获功能引起的，该方法包括将细胞与足够量的激动正常的Ptc活性、拮抗正常的hedgehog活性或拮抗smoothened活性的式I化合物接触以例如逆转或控制异常生长状态。

定义

“烷基”作为基团以及作为其它基团(例如卤代烷基和烷氧基)的结构元素可以是直链的或支链的。C_1-4-烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤代烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。

“芳基”指的是包含六至十个环碳原子的单环或稠合二环芳环。例如芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”指的是衍生自芳基的二价基团。

“杂芳基”被定义为其中一个或多个环原子为杂原子的上述芳基。例如杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、唑基、异唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。

“环烷基”指的是包含指定数目的环原子的饱和的或部分不饱和的、单环、稠合二环或桥连多环。例如C_3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

“杂环烷基”表示本申请书中所定义的环烷基，条件是指定的一个或多个环碳被选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-的基团所代替，其中R是氢、C_1-4烷基或氮保护基。例如在本申请书中用于描述本发明化合物的C_3-8杂环烷基包括吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、吡啶基酮、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基等。

“卤素”优选代表氯或氟，但也可以是溴或碘。

“Hedgehog获功能”指的是Ptc基因、hedgehog基因或smoothened基因的异常修饰或突变，或者此类基因表达水平的降低(或丧失)，从而引起表型，该表型类似于将细胞与hedgehog蛋白接触，例如hedgehog途径的异常活化作用。所述的获功能可以包括Ptc基因产物调节Gli(例如Gli1、Gli2和Gli3)基因表达水平的能力丧失。本文所用的术语“hedgehog获功能”指的是任何类似的细胞表型(例如显示出过度增殖)，该表型是由于hedgehog信号转导途径中任何地方的改变而发生的，其包含但不限于hedgehog自身的修饰和突变。例如，由于hedgehog信号传导途径的活化作用而产生异常高增殖速率的肿瘤细胞具有“hedgehog获功能”表型，即使hedgehog在该细胞中没有突变。

“Patched失功能”指的是Ptc基因的异常修饰或突变，或者此类基因表达水平的降低，从而引起表型，该表型类似于将细胞与hedgehog蛋白接触，例如hedgehog途径的异常活化作用。所述的失功能可以包括Ptc基因产物调节Gli(例如Gli1、Gli2和Gli3)基因表达水平的能力丧失。