[发明专利]用于治疗眼部疾病以及与过度增生和血管生成反应有关的疾病的5,6,7－三羟基庚酸及类似物

说明书

本申请要求于2004年11月9日提交的美国专利申请系列号60/626,209的临时申请的优先权。

本发明涉及5，6，7-三羟基庚酸及类似物以及它们的应用方法，包括在眼用组合物中的应用方法。所述化合物特别用于治疗患有后段眼部疾病(例如糖尿病性视网膜病变和年龄相关性黄斑变性)以及以细胞过度增生和血管生成为特征的障碍(例如类风湿性关节炎、球囊血管成形术后的冠状动脉再狭窄和癌症)的人。

发明背景

以细胞过度增生为特征的病症(例如慢性炎症、局部缺血疾病和癌症)经常伴有强烈的血管生成、涉及血管萌发的高度协调过程、内皮细胞迁移、增生和成熟。内皮细胞正常是休眠的，但是在血管生成反应期间变为活化的。由于刺激作用，内皮细胞可以降解它们的基膜和邻近的细胞外基质，定向迁移，然后分裂并且组织成被新基膜包被的功能毛细血管。

后段新血管形成(NV)在发达国家中是威胁视力的病理学，其是由导致后天性盲的两个最普通原因引起的：渗出性年龄相关性黄斑变性(湿性AMD)和增生性糖尿病性视网膜病变(PDR)。目前美国有多种批准的用于治疗在湿性AMD期间发生的后段NV的治疗方法。激光凝固术涉及激光对新血管损伤的热破坏，这是由于激光定位和热能量转移的异常引起某些周围组织的继发性破坏。用Visudyne^溶液剂的光动力学治疗涉及给患者静脉内施用所述的溶液剂，然后将红色的激光照射到患有AMD的眼上。由卟啉活性成分产生的光子吸收形成了电子激发态，该电子激发态将能量转移至氧以产生活性氧。随着在美国用于治疗湿性AMD的VEGF-结合适配子哌加他尼钠(pegaptanib sodium)(Macugen^溶液剂)的通过，2004年后半年开始了严格的药理学疗法的应用。用玻璃体切割术和膜剥除的手术介入是目前可用于患有增生性糖尿病性视网膜病变的患者的仅有选择。其它在临床上被评价的用于治疗湿性AMD和糖尿病性视网膜病变的药理学治疗包括用于AMD的醋酸阿奈可他(Alcon，Inc.)和rhuFabV2(Genentech)以及用于糖尿病性黄斑水肿的LY333531(Lilly)和氟轻松(Bausch & Lomb)。

非渗出性(干性)AMD可以如下面描述发展为湿性AMD。在功能正常的视网膜中，光感受器是由视网膜色素上皮(RPE)中的特殊细胞支持的。这些RPE细胞参与释放11-反视黄醛(以还原视黄醇的形式)并且将烯烃几何形式异构化回至光敏的11-顺形式。RPE细胞也吞噬不断脱落和替换的光感受器外膜段。脉络膜毛细血管为光感受器和RPE细胞提供了营养支持(氧、蛋白质、激素等)并且从光感受器和RPE细胞中除去废物，并且通过布鲁赫膜将脉络膜毛细血管从光感受器和RPE细胞中分开。相信功能正常的布鲁赫膜是足够可通透的以允许脉络膜毛细血管和RPE细胞之间营养物和废物的扩散交换。在干性AMD中，布鲁赫膜中不可溶物的沉积增加，引起蛋白交联。疏水物的积聚可能是无效吞噬的结果，并且可能促成炎性反应。随着时间的推移，膜增厚并且因此脉络膜毛细血管对氧(和血浆携带的营养物)以及RPE细胞对废物的通透性降低。由于产生代谢抑制而使RPE细胞可能死亡。没有它们的RPE支持细胞，斑点中的相关光感受器死亡。斑点的光感受器的丧失被称为地图样萎缩(geographic atrophy)。由于光感受器死亡，中心视敏度逐渐丧失。另外，RPE细胞可能对缺氧病症有响应，该缺氧病症是由于通过分泌前血管生成蛋白以试图重建充足的血流而使布鲁赫膜增厚引起的。这些蛋白中最重要的是血管内皮生长因子(VEGF)。VEGF促进了新毛细血管自现有毛细血管的增生，并且这些毛细血管使布鲁赫膜破裂。这引起了渗漏新血管(VEGF是有效的血管通透性增强因子)中液体和血液的斑点积聚以及视网膜中纤维沉淀和瘢痕组织的形成，从而快速引起视网膜脱离并且因此丧失视力功能。因此通过从代谢抑制诱导的细胞死亡中拯救RPE细胞而治疗干性AMD也应该抑制向湿性AMD的疾病进程。

关于糖尿病性视网膜病变，除了视网膜微血管系统的变化(由糖尿病患者的高血糖症诱导)引起黄斑水肿外，新血管膜的增生也与血管渗漏和视网膜水肿有关。其中水肿涉及斑点、视敏度降低。在糖尿病性视网膜病变中，黄斑水肿是视力丧失的主要原因。如血管生成障碍，激光凝固术用于稳定或减轻水肿病症。虽然延缓了水肿的进一步发展，但激光凝固术是细胞破坏性过程，不幸的是其将降低患病的眼睛的视力。