[发明专利]生物体留置用支架

说明书

技术领域

本发明涉及用于血管狭窄部分的扩张治疗的医疗用的生物体留置用支架。

背景技术

现在，由于动脉硬化所导致的血管狭窄是我们面临的重大健康问题之一。已知特别是在心脏的冠状动脉中产生狭窄时，引起心绞痛、心肌梗塞等严重疾病，导致死亡的危险性极高。作为这些血管狭窄部位的治疗方法之一，有通过在血管内使小型的球囊扩张来扩张治疗狭窄部位的血管形成术(PTA、PTCA)，该术由于是微创治疗方法而被广泛利用。但是，利用血管形成术时，狭窄复发(再狭窄)的概率较高。作为降低再狭窄复发的频率(再狭窄率)的方法，尝试了アトレクトミ一(atrectomy)、激光治疗、放射治疗等，近年，普及留置支架技术。

支架是在血管或其它的生物体内管腔狭窄或闭塞时，对该狭窄部位或闭塞部位进行扩张治疗后，为了维持该管腔大小而留置的医疗用具。支架通常由金属、高分子、它们的复合体构成，最通常由不锈钢等金属构成。

使用支架进行治疗时，支架通过导管插入血管内，为了对血管内腔进行机械性支撑，被扩张成与血管壁的不健全部分相接触。目前的实际情况是：虽然通过该支架留置术，与仅通过球囊进行的血管形成术相比，再狭窄率显著降低，但是再狭窄还是会以较高的频率复发。例如，以心脏冠状动脉为例，有报告称即使实施支架留置术，也约有20～30％的频率的再狭窄率。导致该再狭窄的原因在于，由于支架留置所导致的物理性的对血管损伤的过度修复反应，换而言之，由于血管损伤后的中膜中的平滑肌细胞的增殖、增殖的平滑肌细胞向内膜的游走、T细胞或巨嗜细胞向内膜的游走等导致内膜过度肥厚。

近年，为了降低该支架留置后的再狭窄率，提出了在支架上涂布限制闭塞的药物的尝试。专利文献1中，作为限制闭塞的药物，研究了抗凝血剂、抗血小板药、抗菌药、抗癌药、抗微生物药、抗炎药、抗代谢药、免疫抑制剂等多种药物。关于免疫抑制剂，若举出例子，则提出了将环孢菌素、他克莫司(FK506)、西罗莫司(雷帕霉素)、麦考酚酸莫酯和它们的类似物(伊维莫司、ABT-578、CCI-779、AP23573等)涂布在支架上，降低再狭窄的尝试。例如专利文献2中公开了涂布有作为免疫抑制剂已知的西罗莫司(雷帕霉素)的支架，专利文献3中公开了涂布有作为抗癌药的泰素(紫杉醇)的支架。此外，专利文献4和专利文献5中公开了涂布有他克莫司(FK506)的支架。

他克莫司(FK506)是CAS号104987-11-3的化合物，如专利文献6中所公开的。他克莫司(FK506)与细胞内的FK506结合蛋白(FKBP)形成复合体，主要阻碍作为分化-增殖因子的IL-2或INF-γ等细胞因子从T细胞的产生，熟知其可以用作脏器移植时的免疫排斥反应或自身免疫疾病的预防药物或治疗药物。此外，非专利文献1中确认了他克莫司(FK506)具有人血管细胞的抗增殖活性。

作为在支架中保持药物的方法，专利文献1中公开了使用高分子负载药物的方法，并且公开了使用生物降解性高分子的方法。专利文献7中公开了使用生物降解性高分子的方法，有聚乳酸等例子。

使用高分子在支架上涂布药物时，有必要防止伴随着支架的扩张的涂层的剥离或裂开等不良问题。若该不良问题在支架留置时产生则极有可能引起由于支架留置后的急性期中的过度的血栓形成所导致的血管的闭塞等严重障碍，是极其危险的。而且，专利文献1或专利文献7中，对于用于防止这种剥离或裂开的方法未具体记载。

另一方面，使用高分子在支架上涂布药物时，为了表达出充分的治疗效果，有必要在支架上保持充分的药物量。作为用于增大所保持的药物量的最容易的方法之一，可以举出，提高药物对于高分子的比率的方法。

高分子在涂布药物时的作用大体上分为作为控制药物对于支架表面的附着性的粘合剂的作用和作为控制药物向血液中或组织等的溶出性的储器的作用。一般若提高药物对于高分子的比率则不仅作为粘合剂的作用降低，而且作为储器的作用也大都降低。即，由于药物对于高分子的比率增大，不仅产生伴随着支架的扩张的涂层的剥离或裂开的危险性增大，而且药物的溶出缓释性降低，药物的溶出在短时间内结束的可能性增大。