[发明专利]不饱和喹啉或萘衍生物作为药物的用途

说明书

本发明涉及不饱和喹啉或萘衍生物作为药物(例如治疗炎症病状)的用途、使用这种衍生物的方法和包括这类衍生物的药物组合物。

EP-A1-0347960中公开了氢喹啉衍生物。

已知某些非甾体化合物与糖皮质激素受体(GR)相互作用，并且由于这种相互作用产生炎症的抑制(例如，参见US6323199)。这类化合物在消炎和新陈代谢作用之间表现出明显的不相关性(dissociation)，这使它们优于早期报道的甾体和非甾体糖皮质激素。本发明提供另外的非甾体化合物，该化合物用作糖皮质激素受体的调节剂(例如激动剂、拮抗剂、部分激动剂或部分拮抗剂)，并且能在其消炎和新陈代谢作用之间具有不相关性。

本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐用作药物：

其中：

T为CH或N；

W、X、Y和Z独立地为氢、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、CF₃、OCF₃、苄氧基、硝基、氰基、S(O)₂NH₂、C(O)(C_1-4烷基)、C(O)NH₂、NHC(O)(C_1-4烷基)或NR¹⁰R¹¹；并且W和X和/或Y和Z可结合形成稠合苯环或吡啶环，

R¹⁰和R¹¹独立地为氢、C_1-4烷基或C_3-7环烷基；

R¹、R²和R³独立地为氢或C_1-4烷基；

L为CH₂或C(O)；

键A为单或双键。

式(I)化合物可以以不同的异构形式(如对映体、非对映体、几何异构体或互变异构体)存在。本发明包括所有这类异构体的用途，和任意比例的异构体的全部混合物的用途。

合适的盐包括酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、醋酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐或丙二酸盐。

式(I)化合物可作为溶剂化物(如水合物)存在，本发明包括所有这类溶剂化物的用途。

烷基基团和部分为直链或支链的，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。

环烷基为例如环丙基、环戊基或环己基。

在一具体方面中，本发明提供用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：W和X都为氢；Y和Z独立地为氢或卤素(如氟或氯)；R¹、R²和R³独立地为C_1-4烷基；L为CH₂或C(O)；键A为单或双键。

在另一个方面中，本发明提供用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中T为N。

在又一个方面中，本发明提供用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中T为CH。

在还一个方面中，本发明提供用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中W和X都为氢。

在另一个方面中，本发明提供用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y和Z独立地为氢或卤素(如氟或氯)。

在又一个方面中，本发明提供用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹、R²和R³独立地为C_1-4烷基。

在一具体方面中，本发明提供用作药物式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：T为N；W和X都为氢；Y和Z独立地为氢或卤素(如氟或氯)；R¹、R²和R³独立地为C_1-4烷基；L为CH₂或C(O)；键A为单或双键。

可使用或改进本领域中公开的方法制备式(I)化合物。制备方法的原料可在商业上得到或可通过文献方法、改进文献方法来制备。

由于式(I)化合物具有结合到糖皮质激素受体的能力，因此它们能用作抗炎剂，并还显示出抗应变性、免疫抑制和抗增殖性作用。因此，式(I)化合物可用作治疗或预防哺乳动物(如人)中的以下病理状态的药物：