[发明专利]抗组蛋白H1单克隆抗体及用于产生其的杂交瘤

说明书

相关中请的交互参考 

本申请要求先前2004年9月3日申请的日本专利申请号2004-257528的优先权，其中所述日本专利申请号2004-257528以其全部公开内容引入本文作为参考。 

发明背景 

发明领域

本发明涉及抗组蛋白H1单克隆抗体、用于产生其的杂交瘤和抗组蛋白H1抗体特异识别的多肽。更加具体地，本发明涉及对于在器官移植中抑制、预测或者诊断移植排斥反应有用的单克隆抗体、产生其的杂交瘤和多肽。 

背景技术

在器官移植的医疗中，为了抑制器官移植后的移植排斥反应，到目前为止已经使用了多种免疫抑制剂。该类免疫抑制剂的实例包括他克莫司(FK506)和环孢菌素A(Jpn J Pharmacol，71，89-100，1996)。然而，常规的免疫抑制剂具有诸如强副作用的问题，其中所述强副作用包括促进癌细胞生长和抑制骨髓功能、感染以及需要长期服药(Transplantation，58，170-178，1994)。 

此外，通常难以估计中止使用免疫抑制剂的时间。例如，经移植的组织在未持续施用免疫抑制剂时有时会存活。在这种情况下，如果不经意地继续施用免疫抑制剂，那么就会可能仅因为其毒性而对患者造成损害。在 另一方面，存活的组织也有可能由于中止施用免疫抑制剂而变得受排斥。在这种情况下，排斥反应通常不能通过重新施用免疫抑制剂而避免。 

在另一方面，进行了多种关于器官移植的研究。例如，在同位肝移植(OLT)体系中，已经报道，当将具有高移植存活率的供体DA大鼠肝(MHC单元型，RT1a)移植进入受体PVG大鼠(RT1c)时，移植物存活而不需要施用免疫抑制剂(Transplantation，35，304-311，1983)。 

此外，据报道，将移植了DA大鼠肝的受体PVG大鼠的血清(OLT后血清)于手术前单次施与产生了移植排斥反应的组合的移植模型体系，可抑制移植物的排斥反应(J.Surg.Res.，80，56-61，1998)。 

此外，已经公开了，通过在手术后向总是产生移植排斥反应的DA大鼠(RT1a)和LEWIS大鼠(RT1l)心移植体系中(活体内)施用抗组蛋白H1多克隆抗体可抑制移植排斥反应，并使受体存活(Transplantation，77，1595-1603，2004)。 

此外，一些本发明者公开了通过使用来自移植后早期阶段PVG大鼠的血清使混合淋巴细胞反应(MLR)受到抑制，并且抗组蛋白H1抗体具有MLR抑制活性(特开2004-149507号公报)。 

但是，仍然期待研制出能够抑制器官移植中的移植排斥反应、并在安全性及其免疫抑制活性上优良的新型免疫抑制剂。此外，由于需要监视患者的预后或者需要在器官移植中防止不必要地施用免疫抑制剂，所以也期待研发出具有优良的预测或者诊断移植排斥发生准确度的新型药物。 

发明概述 

本发明者现在已发现具有显著免疫抑制活性、并且在抑制、预测以及诊断移植排斥反应中有用的抗组蛋白H1单克隆抗体及产生这种抗体的杂交瘤。此外，本发明者发现上述抗组蛋白H1单克隆抗体特异识别的特定氨基酸序列。本发明基于这些发现。 

因此，本发明的目的是提供具有显著免疫抑制活性、并且在抑制、预测或诊断移植排斥反应中有用的抗组蛋白H1单克隆抗体以及产生这种抗体的杂交瘤。

此外，本发明的目的是提供包含被上述抗组蛋白H1单克隆抗体特异识别的特定氨基酸序列的多肽。 

根据本发明的单克隆抗体识别组蛋白H1或存在于脾细胞细胞膜中的组蛋白H1样抗原。 

此外，根据本发明的杂交瘤产生上述单克隆抗体。 

此外，根据本发明的多肽包含被根据本发明的单克隆抗体识别的特定氨基酸序列。 

根据本发明的单克隆抗体具有显著的免疫抑制活性和安全性，并且可以有利地用作优良的免疫抑制剂。此外，根据本发明的单克隆抗体具有针对哺乳动物中的自身抗原性蛋白质优良的特异性，其中所述自身抗原性蛋白质为移植排斥反应的指标，所以本发明的单克隆抗体可以有利地在哺乳动物器官移植中用来预测或者诊断移植排斥反应。 

此外，由于当根据本发明的多肽用作抗原时其可以在生物体内诱导产生抗组蛋白H1抗体，所以所述多肽可以有利地用作免疫抑制剂。此外，根据本发明的多肽可以用来测定哺乳动物中产生的抗组蛋白H1抗体数量，因此其可以有利地用来在器官移植中预测或者诊断移植排斥反应。 

附图简述