[发明专利]利用5－氨基乙酰丙酸衍生物治疗痤疮

说明书

本发明涉及痤疮的治疗；具体地，涉及5-氨基乙酰丙酸(5-aminolevulinic acid，5-ALA)的衍生物在治疗痤疮(例如寻常痤疮)的方法中的用途。最具体 地，本发明涉及5-ALA酯用于治疗这些症状的用途。

痤疮是全世界最普遍的皮肤病症之一。尽管在青春期期间尤为普遍， 但其可持续数年。在英国，痤疮影响了几乎85-95％的16岁男女，约20％ 的患者寻求临床医生的帮助。某些情况下，痤疮可导致永久疤痕，并常常 是大多情绪忧伤的来源。

在其较温和的形式中，痤疮是一种表面病症(superficial disorder)，伴随 有轻微、斑点刺激。然而，在更多炎性类型的痤疮中，出现细菌入侵毛皮 脂腺囊或其周围，导致形成脓疱(pustules)，受感染的囊肿(cyst)等。这些损 害可能扩大，并常常留下永久的、损伤外表的疤痕。

尽管毛囊皮脂腺管(pilosebaceous canal)的阻塞被认为是首要因素，但仍 未能完全认识痤疮的确切成因。痤疮可能由皮脂生成过多、上皮细胞更新 增加和/或细菌(例如，痤疮丙酸杆菌(propionibacterium acnes))的增殖引起。 例如，可认为皮脂生成过多和上皮细胞更新增加可能导致毛孔的闭合或堵 塞，并导致黑头粉刺(blackhead)和闭合性粉刺(whitehead)的形成。若某种细 菌与这些因素同时存在，则可能形成诸如丘疹、脓疱、囊肿的炎性损害 (inflammatory lesions)。

黑头粉刺、闭合性粉刺、丘疹、脓疱和囊肿一般指作“斑点”。在任何 痤疮患者中，各种类型的斑点可能以不同的程度存在，最普遍的是，发现 多种不同类型。斑点通常出现在脸上和背上，特别是面部皮肤区域(例如， 颏、鼻子及前额上)，在这些区域中皮脂腺最大、最普遍且最活跃。

已确立的痤疮治疗被设计为防止新损害的形成以及促进现有损害的康 复。常规治疗包括，例如全身和局部施用抗生素，抗生素的目的在于减少 毛皮脂腺囊的细菌繁殖；以及局部施用既具有抗菌作用又具有黑头粉刺溶 解性的(comedolytic)的过氧化物，例如过氧化苯甲酰。诸如类视黄醇的维生 素A类似物具有黑头粉刺溶解性(comedolytic)，并且已经用于局部痤疮治疗 组合物中，获得一定程度上的成功。

然而，这些常规治疗存在一些问题。例如，过氧化物如过氧化苯甲酰 通常不稳定，因而其保质期有限。它们的功效随着时间的推移趋于降低。 痤疮丙酸杆菌的抗生素抗性也将提高，这严重降低功效。类视黄醇药物(例 如，异维甲酸)，尽管有效，但常会造成令人厌恶且有时严重的副作用，禁 忌征常限制其可接受性和使用。因而存在开发替代痤疮治疗方法的需要。

近期提出的治疗痤疮方法之一是利用光敏剂的光动力疗法 (photodynamic therapy，PDT)。光动力疗法(PDT)是一种相对较新的技术，该 技术已应用于治疗皮肤或其他上皮器官或黏膜的各种异常或病症，特别是 治疗癌症或癌前期损害，以及某些非恶性损害，例如牛皮癣。PDT包括施 用光敏剂，接着暴露在光敏化光(photoactivating light)，以激活光敏剂，并 将光敏剂转化为细胞毒素形式，这导致细胞破坏，从而治疗疾病。一些光 敏剂是已知的并且描述于文献中，例如各种卟啉补骨脂素、二氢卟酚、酞 菁、5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)及其某些衍生物，例如5-ALA酯。

尽管PDT主要集中在癌症和癌前期阶段的治疗，但仍有利用PDT治疗 痤疮的一些相关报道。然而，这些方法仅享有有限的成功。例如，Itoh，Y.等 (Brit.J.Dermatology，2001，144,575-579)和Hongcharau，W.等(J.Invest. Dermatology，2000，115，183-192)都对有关采用5-ALA作为光敏剂对痤疮进 行PDT治疗的试验进行了说明。这两项研究均推断ALA-PDT可有效治疗 痤疮，但指出伴随治疗会有严重的副作用。这些副作用包括照射过程中的 不适、烧伤、痒和刺痛，进行PDT之后很快出现的水肿红斑和表皮脱落， 以及治疗后对物理刺激的长期刺激和超敏性持续至10天。在许多案例中还 报导了色素沉着，且患者的皮肤历时一个月才恢复正常。