[发明专利]用于动物的在原位形成的植入物

说明书

在药物传递中，已经做了许多努力来研制可用作缓释载体的盖仑制剂。 这些缓释载体中的大多数是聚合物，其通常由在加热时液化或变软并在冷 却时重新固化的热塑性树脂制成，它们在插入机体中之前通常根据其应用 被成型为所需的结构，例如被成型为手术夹、U形钉(staples)或植入物。一 旦被插入，其保留其形状。

令人吃惊的是，这些缓释系统中仅很少一些(例如Profact、Zoladex和Atridox)达到了商业阶段，这似乎表明已知的缓释载体表现出阻碍商 业化的不希望的副作用。

当以药物传递装置的形式进行应用时，将药物混入到聚合物组合物中 并在体外使该装置成型。然后，通常通过切口将这种固体植入物插入到人 或动物体内。某些聚合物可以以液体组合物的形式通过注射器进行注射。 在例如US专利5,702,716和US专利4,938,763中对适用于缓释药物传递系 统的可生物降解的液体聚合物组合物进行了描述。这些聚合物组合物以液 态或者以溶液形式被施用于机体，通常通过注射器来施用。在体内，组合 物凝固或固化成固体。该聚合物组合物中的一种类型由溶解于水可混溶的 溶剂中的非反应活性的热塑性聚合物或共聚物形成。将这种聚合物溶液置 入体内，在溶剂分散或扩散到周围机体组织中时，聚合物在体内凝固或固 化。

已知在缓释组合物中存在增塑剂可以增强聚合物对生物活性物质的释 放。如K.Juni在Chem.Pharm.Bull.33，1609(1985)中和Wong等人在 US专利4,127,127中所述，已经使用已知的增塑剂来增强药物从缓释传递 系统中的释放。虽然用水不溶性液体增塑剂来使聚合物或共聚物软化，从 而增加非离子药物的扩散系数，但是，如果目标是使聚合物组合物形成微 孔结构，则适用水溶性增塑剂，所述微孔结构通过水溶性增塑剂与水性环 境接触时从聚合物树脂中缓慢浸析来产生，由此使得组合物对药物而言渗 透性更高。

虽然已知的液体聚合物组合物在用于医学应用中的持续药物释放时已 经表现出一些优点，但是，其释放速率的可控性较小并且释放速率通常很 高。一般而言，在该组合物被植入数分钟或数小时后，就观察到不希望出 现的生物活性物质的血液水平峰，然后，随时间的推移出现目标缓释。由 于这种峰可能导致超剂量和毒性作用，因此是潜在有害的。除此之外，释 放有效量的药物的总时间被缩短。因此，需要一种允许在规定的时期(优选 长期)内控制药物传递的液体聚合物组合物。

令人吃惊的是，如果聚合物组合物除热塑性聚合物的微孔固体基质和 生物活性物质外还包含过量不仅可用作热塑性聚合物的溶剂、而且可用作 控制生物活性物质的释放速率的速率改变剂的第三种组分，则可以显著改 善以聚合物为基础的缓释系统的释放和生物降解性质。在下文中，这种第 三种组分被称为溶剂。

因此，在第一种情况中，本发明涉及通过与体液接触而在体内原位形 成固体植入物的组合物，该组合物适于控制生物活性物质的释放，包含可 生物降解的在水性介质或人或动物体液中不溶的可药用热塑性聚合物、可 生物降解的水不溶性或优选水微溶性的可药用有机溶剂和生物活性剂，其 特征在于所述有机溶剂的量高于所述热塑性聚合物的量。

本发明的另一个目的是提供相应的改进组合物，用于可以以液体形式 施用于体内的缓释药物传递系统。

本发明另一个目的是提供相应的组合物，其以液体形式施用后在体内 形成固体基质，能在所需时间内释放药物。

本发明另一个目的是提供相应的组合物，其允许在一定时期(优选长期) 内控制药物传递的量和速率。

因此，本发明涉及聚合物系统、用聚合物系统进行治疗性处置的方法 和聚合物系统的前体——液体组合物。

在将液体组合物应用于基本不溶解其的体液的水性介质中时，本发明 的聚合物系统原位凝固成固体基质，而有机溶剂逐渐扩散到周围的体液中。 凝固过程负责建立速率和释放控制，并且随下述参数和组分的变化而变化。 不经历液体组合物阶段的组分的简单组合不会产生本发明的控制释放的性 质。

基本同时发生的扩散和凝固过程在该基质中产生了微孔结构，微孔结 构被认为负责药物释放速率和程度的控制。在本发明的情况下，基质结构 呈现出含有大孔的核，被具有很小孔的相对无孔的外壳围绕。所得固体基 质的形状采用身体内组合物被放置于其中的腔的形状。