[发明专利]具抗微生物的防腐效果的用于静脉给药的稳定乳剂组合物

说明书

发明领域

本发明涉及具有防腐效果的用于静脉给药的稳定的水包油型乳剂组合物。特别是涉及具有防腐效果、用于静脉给药的丙泊酚(Propofol)的稳定的水包油型乳剂组合物。本发明的其它实施方案涉及用于静脉供养的油类和脂肪的具有防腐效果的水包油型乳剂组合物。本发明的另一实施方案涉及含有亲脂性药物和亲水性药物组合的具有防腐效果的水包油型乳剂组合物。本发明的又一实施方案涉及具有防腐效果的水包油型乳剂组合物，该组合物含有静脉用脂肪乳剂成分和亲水性/亲脂性药物。

用于静脉给药的组合物比那些准备用于其它给药方式(如口服剂型、外用剂型等)的组合物需要满足更严格的安全性要求。

背景和现有技术

A：静脉用丙泊酚乳剂组合物(Intravenous Propofol EmulsionCompositions)：

丙泊酚(即2，6-二异丙基苯酚)是一种公知的和广泛使用的静脉注射麻醉剂。丙泊酚是一种疏水性、不溶于水的油。为了克服溶解度问题，必须将其与增溶剂、表面活性剂和/或溶剂混合。

US-A-5637625(1997年6月10日发布，相当于1997年9月24日公布的EP-A-07996616)公开了丙泊酚的包裹磷脂的微滴制剂，该制剂无脂肪和甘油三酯，能提供更长时间的镇静作用且无脂肪过载。由于不含支持细菌生长的营养素，这些微滴制剂是抑菌和杀菌的(例如自灭菌)，因此其贮存期延长。转载以下来自US-A-5637625说明书的段落用于清楚的理解。

......“丙泊酚微滴的包裹材料可以选自在我的美国专利No.4,725,442(在此通过引用将其引入本文)第5-7栏中描述的脂类，特别是在A、B和C类中描述的磷脂。另外，所述微滴可以由在癸烷存在下能形成定向的单层和双层的某些单-甘油酯来包裹(Benz等人，Biochim.Biophys.Acta 394：323-334，1975)。有用的单-甘油酯的例子包括，但不限于以下：1-单棕榈酰基-(外消旋)-甘油(单棕榈酸甘油酯)；l-单辛酰基-(外消旋)-甘油(单辛酸甘油酯)；1-单油酰基-(外消旋)-甘油(C18：1，顺-9)(单油酸甘油酯)；1-单硬脂酰基-(外消旋)-甘油(单硬脂酸甘油酯)”......

......“包有稳定磷脂单层的大约0.1μm直径的油状药物小滴的包裹磷脂的微滴描述于我的早期专利美国专利No.4,622,219和4,725,442中，在此通过引用引入它们的公开内容。微滴制剂已用于许多化合物，包括甲氧氟烷、异氟烷和维生素E。本发明提供一种微滴丙泊酚制剂，该制剂允许在无脂肪的情况下给予丙泊酚。”......

在这篇美国专利中描述的微滴组合物不含任何脂肪，因此不支持任何微生物的生长。但是，注射也变得痛苦难忍。

丙泊酚注射剂通常通过在油中稀释丙泊酚，然后配制成水包油型乳剂而制成。下面将结合进油相并制成用于静脉给药的水包油型乳剂的丙泊酚组合物称为“静脉用丙泊酚乳剂组合物”。

下面将用于全胃肠外营养的静脉用脂肪乳剂称为“静脉用脂肪乳剂组合物”。

丙泊酚/大豆油乳剂广泛应用于麻醉的诱导和/或维持、监控麻醉护理的维持和重症监护室(ICU)中的镇静。其优势在于它麻醉起效快，且恢复时间短。

但是，植物油和磷脂的存在使乳剂极易因偶然的外源性污染而产生微生物生长的危险，尤其是在接受ICU镇静作用的患者中长期使用期间。

静脉用丙泊酚乳剂组合物正逐渐用于重病患者、特别是ICU中的患者的镇静作用，其中连续地输注所述组合物。在ICU患者中经常观察到医院获得性(即医院得到的)感染。全静脉营养乳剂补充剂通过输注装置给药时，其微生物污染被认为是ICU患者发生医院获得性感染的主要原因之一。因此，建议经常更换静脉给药装置，至少每6或12小时进行更换。连续输注使药品容易生长微生物。

为了减少不受控制的微生物生长的危险，已经尝试将各种可能的防腐剂加入静脉用丙泊酚乳剂组合物。发现一些可能的试剂会导致所述乳剂不稳定。其它可能的试剂不能提供所需的抗菌活性水平。必须用在尽可能低的浓度能提供所需抗菌活性水平的防腐剂保存所述组合物，以使物理不稳定的可能性减到最小和使毒性的忧虑减到最小。