[发明专利]交联透明质酸凝胶的制备方法

说明书

相关申请

本申请主张2004年11月15日提交的申请号为60/627886号美国临时申请的优先权，并援引入本说明书。

技术领域

本发明涉及交联透明质酸凝胶的制备方法，特别涉及更为简易地制备交联率低且具有优异的粘弹性的交联透明质酸凝胶的方法。

背景技术

透明质酸交联形成的交联透明质酸凝胶的生物体适合性优异，同时兼具在生物体内可以随时间推移而分解并最终消除的生物降解性。以往，对于利用交联透明质酸凝胶的上述性质，将其应用于防粘连剂、骨修复剂、药物缓释组合物以及组织增大物质(組織増大物質)等进行了大量研究和开发。其中，已知作为在组织增大物质中的代表性应用例子有在美容形成领域中的皱纹拉伸注入剂(皺伸ばし注入剤)。

交联透明质酸凝胶通常是将透明质酸与交联剂在水溶液中搅拌混合，通过交联剂使透明质酸高分子链间化学键合来制备。这里，将上述交联透明质酸凝胶施予生物体内时，凝胶在生物体内分解后，残留的交联剂成分对于生物体来说被识别为异物，引发炎症反应等不良影响。因此，为了保持生物体适合性，需要制备以尽可能低的交联率交联的透明质酸凝胶。

但是，以往的常规交联方法中，如果减少交联剂的添加量，则所得交联透明质酸凝胶的粘弹性降低，不柔软，例如作为皱纹拉伸注入剂使用时，无法在注入部位确保一定的体积。另外，使用交联透明质酸凝胶作为药物缓释制剂时，为了使药物的适当效果维持一定期间，必需在生物体内长时间滞留，因此要求以更高浓度的高粘弹性的交联凝胶，但是如果减少交联剂量，则难以获得所述高粘弹性的交联凝胶。因此，制备兼具低交联率和优异粘弹性两者的交联透明质酸凝胶成为一个非常困难的课题。

针对上述问题，在专利第3094074号中报告了交联率较低且具有优异粘弹性的交联透明质酸凝胶的制备方法。但是该制备方法具体来说是将透明质酸与交联剂在水溶液中混合，引发交联反应，通过在发生凝胶化之前加入水，稀释混合溶液来暂时阻止交联反应的进行，再使水从该混合溶液中挥发，再次进行交联反应，经过了上述两步交联反应步骤，因此操作非常繁杂，反应难以控制，不适合大量生产。

专利文献1：专利第3094074号

发明内容

本发明是鉴于上述现有技术的问题而进行的，其目的在于提供可简便地制备交联率低且显示优异粘弹性的交联透明质酸凝胶的新制备方法。

为实现上述目的，本发明人进行了深入地研究，结果发现：通过使用于交联反应的混合物中的透明质酸为10W/V％以上的高浓度条件，即使减少交联剂的添加量也可以得到具有优异粘弹性的交联透明质酸凝胶。要说明的是，使用通常的透明质酸时，10W/V％以上的高浓度的透明质酸水溶液呈现出无法称为溶液状的固体粉末状或非常高粘度的凝胶状。即，本发明人发现：以本领域技术人员未曾使用的极高浓度条件使透明质酸反应，可以简便地制备即使交联率低也能显示优异粘弹性的交联透明质酸凝胶，从而完成了本发明。

本发明的交联透明质酸凝胶的制备方法的特征在于：将含有透明质酸10W/V％以上、交联剂、水的混合物在酸性或碱性条件下搅拌混合。另外，在上述交联透明质酸凝胶的制备方法中，该混合物在供给交联反应前的存储弹性模量G’(频率1Hz)优选为15000Pa以上。

在上述交联透明质酸凝胶的制备方法中，优选不将该混合物中的透明质酸高分子链进行物理切断而搅拌混合。在上述交联透明质酸凝胶的制备方法中，优选通过自转-公转式混合装置将该混合物搅拌混合。在上述交联透明质酸凝胶的制备方法中，优选通过面包面团搅拌装置或捣年糕装置将该混合物搅拌混合。在上述交联透明质酸凝胶的制备方法中，优选通过人工手揉捏将该混合物搅拌混合。在上述透明质酸凝胶的制备方法中，优选该混合物中的交联剂浓度为0.2-1W/V％。在上述交联透明质酸凝胶的制备方法中，优选该混合物中的交联剂浓度相对于透明质酸结构单元为0.02-2W/W％。在上述交联透明质酸凝胶的制备方法中，优选交联剂选自二乙烯基砜、1，4-丁二醇·二缩水甘油醚和乙二醇·二缩水甘油醚。

附图说明

图1是本发明的一个实施例中使用的自转-公转式混合装置的整体图。

图2是本发明的一个实施例中使用的面包面团搅拌装置的整体图。

图3是由本发明的实施例1-1得到的交联透明质酸凝胶(透明质酸41W/V％，一个透明质酸结构单元中二乙烯基砜的交联率为0.8％)的粘弹性测定结果。

图4是市售交联透明质酸凝胶(Restylane：Q-MED公司制)的粘弹性测定结果。