[发明专利]雌二醇代谢物的长效可注射晶体制剂及其应用方法

说明书

技术领域

本发明大体而言涉及结晶形式的雌二醇代谢物持续释放制剂，其中药动学是通过晶体结构和粒径控制。

背景技术

雌二醇在体内通过代谢过程转化为不同的衍生物。两种特定的代谢物类型是儿茶酚雌激素(catecholestrogens)和甲氧基雌二醇。所述儿茶酚雌激素2-羟基雌二醇和4-羟基雌二醇是经过细胞色素P450酶由雌激素的羟基化反应产生的。所述儿茶酚雌激素(catecholestrogens)可以经儿茶酚-O-甲基转移酶甲基化以产生所述甲氧基雌二醇2-甲氧基雌二醇以及4-甲氧基雌二醇。

据报道，雌二醇代谢物可作用于许多细胞过程。雌二醇代谢物明显地抑制血管生成以及生长活跃的细胞中微管蛋白的聚合与组织(organization)(Brueggemeier，R.W.，等，2001：Pribluda，V.S.等，2000；美国专利5,504,074；国际专利申请WO 00/35865)并在某些细胞中诱导凋亡。(Schumacher，G.，等，2001；美国专利5,958,892；Wang，S.H.，等，2000)。此外，2-羟基雌二醇和2-甲氧基雌二醇似乎影响去卵巢大鼠中的胆固醇水平，并抑制培养物中脂肪细胞增殖(Liu，D.，等，1998；Pico，C，等，1998)，而2-羟基雌二醇明显降低肥胖大鼠中肥胖、代谢综合症、以及血管及肾机能障碍的效果(Dubey，R.K.，等，2001)。此外还报道雌二醇代谢物在治疗末期肾病以及哮喘中是有益的(Dubey，R.K.等，2001；美国专利6,200,966)。另外，雌二醇代谢物似乎是有效的抗真菌剂(美国专利申请2001/44432)。

据报道雌二醇代谢物对癌症治疗具有有益的效果(国际专利申请WO 01/70093)。当给药野生型p53时，2-甲氧基雌二醇似乎能降低培养物中肺癌细胞的生长(Huober，J.B.，等，2000；Kataoka，M.，等，1998)，抑制人类胰腺(Schumacher，G.，等，1999)和前列腺癌细胞的生长(Kumar，A.P.，等，2001；Qadan，L.R.，等，2001)并且对骨肉瘤细胞具有毒性(Maran，A.，等，2002)。此外，还报道2-甲氧基雌二醇能降低神经母细胞瘤细胞以及垂体腺肿瘤的生长速率(Banerjeei，S.K.，等，2000；Wassberg，E.，1999)。雌二醇代谢物明显地增强超氧阴离子在快速地分化的细胞中的细胞内蓄积(国际专利申请WO02/03979)并增强对现有的癌症治疗如放射免疫疗法(radioimmunotherapy)的效果(Amorino，G.P.，等，2001；Kinuya，S.，等，2001)。

存在两种主要的策略用于延长代谢迅速的药物、特别是甾类化合物的暴露时间。第一种是通过用有机酸化学修饰所述甾类化合物以形成甾类化合物酯前药从而增加血浆循环时间。递送后，所述酯键由内源性酶断裂以形成母体化合物。由有机酸、或者其它改性化合物赋予所述甾类化合物的物理和化学性质决定母体化合物自它的前药形式释放的速率。以这种方式，可以受控制方式增加血浆循环时间。常规地，甾类化合物酯被溶于油性载体并在油性载体中被注射以用于持续递送。然而，大多数情况下油基储库型注射剂的持续时间限于几天。第二种实现持续暴露于雌二醇代谢物治疗剂的策略是将所述雌二醇代谢物、或者雌二醇代谢物前药并入持续释放递送装置中。这种装置可以包括可注射的或者可植入的渗透泵、脂质体、固体脂质颗粒、或者扩散介导的惰性或者可生物降解的基质或者储库。

围绕配制为递送装置的药物的制造和给药存在若干缺点。首先，所述装置的给药可能需要手术过程。这在需要长期治疗的情况下是特别不利的。第二，所述装置使制剂增加的体积可能约束可以不给患者带来过度不适而给药的活性药物成分的量。第三，包封于所述装置之内的雌二醇代谢物的物理形式可能是不稳定的、以及对化学降解敏感的，从而限制了所述装置类型能够用以配制药物。就通常具有低溶解度并且用于慢性病的治疗的雌二醇代谢物而论，所述缺点更为明显。

Leonard在美国专利5,688,519(1997)中描述了用于生成长6-7毫米直径为2.4毫米的热熔(thermally fused)圆柱体甾类化合物颗粒状物的组合物以及方法。熔化的炔诺酮组成的颗粒状物在数月期间向水中释放药物。尽管用这类制剂可以实现甾类化合物的持续释放，但颗粒状物的皮下植入比一般的液体注射需要更多技巧，并且该过程使得患者更为不适。