[发明专利]具有改善生物利用度的口服制剂

说明书

技术领域

本发明涉及具有改善的生物利用度的N-羟基-4-5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苯甲脒的口服制剂。

更具体而言，本发明涉及口服制剂包含：化学式1的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苯甲脒或其药学上可接受的盐；和选自由碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸盐组成的组的一种或多种碳酸盐和/或选自由淀粉甘醇酸钠(sodium starch glycolate)、羧甲基纤维素钙(carmellose calcium)和交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)组成的组的一种或多种崩解剂。

化学式1

背景技术

本发明人已经在韩国专利公开公布号10-2003-0008654中公开了化学式1的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苯甲脒及其盐通过抑制破骨细胞的功能抑制过多的骨吸收，从而在骨质疏松症上具有优异的预防和治疗效果。

化学式1的化合物是水溶性差的、高度亲脂性的并且是弱的碱，在低pH条件诸如胃液中大部分电离。因此，当溶液pH从强酸性条件改变成弱酸性或弱碱性条件(pH3～pH7.5)时，化学式1的化合物的水溶性显著地降低。特别是，化学式1的化合物在水条件中实际上是不可溶的，其中pH约为pH5或更大并且当与水接触时自身胶凝。

关于制药方面，为了化学式1的化合物可以显示作为活性成分的适当药物功效，其药物制剂应当迅速在胃中崩解，并且应当将所述活性成分释放成吸收到体内。另外，化学式1的化合物取决于水条件的pH。尽管所述化合物可溶于非常强的酸性水条件诸如胃液，其中所述化合物大部分电离，但是它在弱酸性或中性水条件中实际上是不溶的。而且，因为当与水接触时它自身胶凝，所以不能预期迅速释放并有效吸收到体内。

一般地，为了改善水溶性差的活性成分的溶解速率，已经提出了制药方法诸如活性成分粒子大小的减少，同质多晶，无定形，喷雾干燥，混合压碎，进入水溶性聚合物中的固体分散物，溶剂合物化合物，与添加剂相互作用，等。在它们之中，固体分散，其中将不溶的活性成分分散到药物无活性的水溶性聚合物中，作为增加不溶活性成分溶解速率方法是众所周知的。(Albert等，International Journal of Pharmaceutics，Vol.104，p169～174，1994；J.M.Gines等，International Journal of Pharmaceutics，Vol.143，p247～253，1996)。

在这点上，本发明人进行研究以利用诸如进入水溶性聚合物的固体分散物、喷雾干燥、混合压碎和无定形的上述方法增加化学式1的化合物的溶解。然而，没有改善溶解却相反抑制了溶解，所以没有获得满意结果。因此，本发明人进行了深入细致的研究以分析所述化合物的缓慢溶解速率的原因并解决所述问题。

所述研究导致发现，当化学式1的化合物与诸如淀粉衍生物或纤维素衍生物的特定崩解剂(disintegrant)、碳酸盐或上述特定崩解剂和碳酸盐的混合物配制时，可以显著增加溶解速率和生物利用度。

发明内容

技术问题

本发明的目的是提供具有改善的生物利用度的口服制剂，包含氮-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苯甲脒或其药学上可接受的盐，和碳酸盐和/或特定的崩解剂。

技术解决方案

为了实现以上目的，本发明提供一种口服制剂，所述口服制剂包含：化学式1的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苯甲脒或其药学上可接受的盐；和一种碳酸盐。

在另一方面，本发明提供一种口服制剂，所述口服制剂包含：化学式1的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苯甲脒或其药学上可接受的盐；和选自由淀粉甘醇酸钠、羧甲基纤维素钙和交联羧甲基纤维素钠组成的组的一种或多种崩解剂。

在另外的方面，本发明提供一种口服制剂，所述口服制剂包含：化学式1的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苯甲脒或其药学上可接受的盐；一种碳酸盐；和选自由淀粉甘醇酸钠、羧甲基纤维素钙和交联羧甲基纤维素钠组成的组的一种或多种崩解剂。

<化学式1>