[发明专利]GABA－类固醇拮抗剂及其治疗CNS障碍的用途

说明书

本发明涉及与GABA-类固醇相关和/或诱导的中枢神经系统(CNS)障碍的治疗、缓解或预防，尤其涉及用于该目的的特定类固醇化合物，用于制备所述治疗药物的用途，以及涉及其使用的治疗方法。

发明背景

已知为孕烷醇酮化合物的孕烯醇酮、孕酮、脱氧皮质酮、可的松及皮质醇的性激素和应激激素代谢物；以及睾酮、雄烯二酮及脱氢表雄酮的代谢物一直以来都是各种研究的对象，这至少在一定程度上说明了它们在哺乳动物神经学信号系统中所起的作用。

在本申请所关注的诱导CNS症状和障碍的类固醇都具有结构相似性，含有3α-羟基基团，5α或5β孕烷类固醇主体，和在17位、20位或21位上的酮基或羟基基团。

含有3α-羟基-5α/β孕烷-20-酮/醇或3α-羟基-5α/β-雄烷-17酮/醇的类固醇已被证实是γ-氨基丁酸(A)受体(GABA-A)重要的特异增强剂。它们与GABA-A受体结合并通过增强GABA对GABA-A受体开放频率和开放持续时间的作用发挥作用。该作用与苯二氮类和巴比妥盐的相似。然而所述类固醇化合物的结合位点与这两类化合物的不同。表1中给出所述GABA增强型类固醇的例子及其ChemicalAbstracts Registry/Chicago Academy of Science(CAS)编号。

由于目前类固醇的命名方法还不完全一致，因此本申请将通篇采用由国际理论和应用化学联合会(IUPAC)制定的命名法。

表1.GABA-类固醇的命名

 

IUPAC-命名CAS编号3α-羟基-5α-孕烷-20-酮516-54-13α-羟基-5β-孕烷-20-酮128-20-13α，21-二羟基-5α-孕烷-20-酮567-02-23α，21-二羟基-5β-孕烷-20-酮567-03-33α，11β，17α，21-四羟基-5β-孕烷-20-酮53-02-13α，11β，17α，21-四羟基-5α-孕烷-20-酮302-91-03α，17α，21-三羟基-5α-孕烷-11，20-二酮547-77-33α，17α，21-三羟基-5β-孕烷-11，20-二酮53-05-43α-羟基-5α-雄烷-17β-醇1852-53-53α-羟基-5β-雄烷-17β-醇-3α-羟基-5α-雄烷-17-酮53-41-83α-羟基-5β-雄烷-17-酮53-42-9