[发明专利]制备17－羟基－6β,7β;15β,16β－双亚甲基－3－氧代－17α－孕甾－4－烯－21－羧酸γ－内酯的工业方法和用于该方法的关键中间体

说明书

本发明的目的是提供用于制备式(I)的已知的17-羟基-6β，7β；15β，16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯(下文中：屈螺酮(drospirenone))的工业方法，以及用于所述合成的关键中间体。 

式(I)的化合物在治疗中已知为屈螺酮的名称并且是合成的孕甾酮，其也具有抗盐皮质激素和抗雄激素功效。与乙炔基雌二醇组合，其作为口服避孕药以Yasmin的名称销售。 

为了制备屈螺酮，在化学文献中已知数种方法，它们在所用的原料和反应步骤的顺序方面是不同的。官能团的引入通过已知的化学方法完成。所有的方法适用于实验室规模应用并且用于工业应用的规模放大可能意味着数个不可预知的问题。 

屈螺酮的合成首先公开于德国专利说明书DE 2,652,761中。所述合成开始于3β-羟基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮，其在四氢呋喃中在锂的存在下与1-溴-3，3-二甲氧基丙烷反应，随后在70％乙酸中进行在位置17上的环化，以给出“内半缩醛-醚”。存在于所述分子中的羟基和醚基在异丙醇铝的存在下用环己酮氧化，然后通过使用2N硫酸将双键异构化，以生成17-羟基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯。 

将所述“内酯”衍生物在叔丁醇中与四氯苯醌(2，3，5，6-四氯-2，5-环己二烯-1，4-二酮)反应，以形成“3-氧代-雄甾-4，6-二烯”，其中(通过使用碘化三甲基氧化锍和氢化钠原位产生“亚甲基(methylide)”) 将亚甲基引入到位置6、7上给出屈螺酮。 

为了制备3β-羟基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮(用于上述合成的原料)，在德国专利说明书DE 1,593,500中公开了5步反应途径。 

第一个屈螺酮的合成包括数个反应，其不能在工业规模下实现并给出典型的低收率。通过色谱法完成的中间体和终产品的纯化也给出低的收率(分别为49％、26％和16％)。 

在德国专利说明书DE 2,746,298中描述了也可用于制备屈螺酮的中间体。为了形成双键(其为引入亚甲基所需要的)，首先经过微生物方法将羟基引入到所述分子中。将脱氢表雄甾酮——用于所述合成的原料——通过微生物法羟基化，给出3β，7α，15α-三羟基雄甾-5-烯-17酮，将其随后在另外的发酵步骤中氧化，以生成7α，15α-二羟基雄甾-4-烯-3，17-二酮。用对甲苯磺酸催化剂完成位置15上的羟基的消除生成“4，6，15-三烯”。 

当用乙酸酐在吡啶中将7α，15α-二羟基衍生物乙酰化时，可在一步中获得3-乙酰氧基-7α-羟基-雄甾-5，15-二烯-17-酮，向所述化合物通过如上所述的方法在位置15、16上引入亚甲基部分，将所获得的化合物通过微生物法氧化，并在消除水后获得15β，16β-亚甲基雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮。然后以自身已知的方式将在所述甾族化合物的AB环中具有“二烯”结构的化合物在原甲酸三烷基酯和对甲苯磺酸催化剂的存在下用乙二醇处理给出缩酮，将所述缩酮如上所述的在锂的存在下与二甲氧基溴丙烷反应，以生成“17-缩醛”，其然后被环化以形成相应的“内半缩醛-甲基醚”，并且将其经历琼斯氧化给出相应的“内酯”。以此方式获得的中间体在位置6、7上具有双键，以已知的方式可向该双键引入亚甲基。 

理论上，在欧洲专利说明书EP 051,143及其等同物(US 4,416,985 和US 4,614,616)中描述了另一种合成途径用于制备屈螺酮。该方法还发表于Angew.Chem.94，718-719(1982)中。其中的新发现为6β，7β-亚甲基通过Simmons-Smith反应以立体专一的方式形成。 

所述方法的原料为3β-羟基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮。在7β位置上的羟基是在发酵过程中用Botryodiplodia malorum引入的，将形成的化合物以区域选择性的方式用新戊酸酐在4-二甲基氨基吡啶的存在下酰化，生成相应的3β-辛戊酰氧基衍生物。将所述的辛戊酰氧基衍生物在VO(丙酮基丙酮)2催化剂的存在下与叔丁基氢过氧化物反应，给出5β，6β-环氧衍生物，其随后在二氯甲烷中与三苯基膦和四氯化碳反应，生成7α-氯衍生物。将所述7α-氯衍生物在乙酸和四氢呋喃的混合物中与锌反应生成5β-羟基-15β，16β-亚甲基-3β-辛戊酰氧基雄甾-6-烯-17-酮，其然后用氢氧化钾水解，给出3β，5β-二羟基-15β，16β-亚甲基雄甾-6-烯-17-酮。