[发明专利]用于治疗炎性疾病的被取代的蝶啶类

说明书

技术领域

本发明是关于适合用于治疗下列的新颖蝶啶类：呼吸系统或肠胃不适或疾病、关节、皮肤或眼睛的炎症、周围或中枢神经系统疾病或癌症，以及包含这些化合物的药物组合物。

现有技术

自现有技术已知蝶啶类是具有抗增殖活性的活性物质。Merz等人于Journal of Medicinal Chemistry 1998，41，4733-4743中阐述了无位置异构体的7-苄氨基-6-氯-2-哌嗪基-4-吡啶烷蝶啶及其衍生物的制备。据显示，所制备的化合物可抑制肿瘤细胞的生长。德国专利DE 3540952阐述了在6位上经一个选自氟、氯或溴的卤素原子取代的2-哌嗪基-蝶啶类。据显示，这些化合物能在活体外抑制肿瘤细胞及人类血小板的活性。德国专利DE 3323932号公开了在4位上带有一个二烷基氨基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基或1-氧桥硫代吗啉基的2-哌嗪基-蝶啶类。据显示，这些化合物能在活体外抑制肿瘤细胞及人类血小板的活性。德国专利DE 3445298阐述了在2、4、6及7位上带有多个不同取代基的蝶啶类，同时在蝶啶骨架上带有一2-哌嗪基的化合物适合用作肿瘤生长抑制剂以及具有抗凝血及抑制癌肿转移特性的抑制剂。美国专利US 2,940,972公开经三-及四取代的蝶啶衍生物，同时概括阐述这些蝶啶类具有重要的药理学特性，即冠状动脉扩张、镇静、退热及镇痛作用的作用。

自现有技术中已知的磷酸二酯酶4抑制剂据了解会引起副作用，例如恶心及呕吐(Doherty，1999，Curr.Op.Chem.Biol.，Aug，3，(4)：466-73)。这发明提及的物质可特别优选地适用于治疗上述疾病，因其在一用于测试恶心及呕吐的动物模型中未引起这些副作用(S.Murinus，Yamamoto K.等人，Physiol.Behav.，2004，10月30日，83(1)，151-6)。

本发明的目的是提供适用于预防或治疗呼吸系统或肠胃不适的疾病或关节、皮肤或眼睛的炎性疾病、周围或中枢神经系统疾病或癌症的新颖化合物，特别是其特征在于副作用较小(特别是呕吐及恶心)的化合物。

发明内容

令人惊奇地，现已经发现式1蝶啶类适合用于治疗炎性疾病。因此，本发明是关于式1化合物：

其中

R¹表示饱和的或不饱和的可包含氮原子及另一个选自氮、硫及氧的原子的五-、六-或七-员杂环；

R²表示可包含氮原子及另一个选自氮、硫及氧的原子的五-、六-或七-员杂环；

R³表示式1a基团，

其中

A表示任选地包含一个或多个杂原子的单环杂环或双环；

X表示NR^3.2、O、S；

Y表示被一个或多个R^3.3取代的C_1-4-亚烷基，

m表示0、1、2；

R^3.1各自独立地表示C_1-4-烷基、芳基、COOR^3..1.1、CONR^3.1.1R^3.1.2、CN、NR^3.1.1R^3.1.2、NHCOR^3.1.1、OR^3.1.1、O-C_1-4-卤代烷基、SO₂R^3.1.1、SO₂NH₂、卤素、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-烷基-CONH₂、O-C_1-6-烷基-NH₂、O-C_3-6-环烷基、O-C_1-4-亚烷基-C_3-6-环烷基；

R^3.1.1表示H、C_1-4-烷基；

R^3.1.2表示H、C_1-4-烷基；或

R^3.1与A的两个原子一起形成5-或6-员碳环或包含或多个氧或氮原子的5-或6-员杂环；

R^3.2表示H、C_1-6-烷基；