[发明专利](S)－(－)－1－(4－氟代异喹啉－5－基）磺酰基－2－甲基－1,4－高哌嗪盐酸盐－二水合物

说明书

技术领域

本发明涉及吸湿稳定性优异的(S)-(-)-1-(4-氟代异喹 啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1，4-高哌嗪盐酸盐-二水合物。

背景技术

(S)-(-)-1-(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基 -1，4-高哌嗪盐酸盐为以下式(1)表示的化合物(参照专利文献1)， 为水溶性的无水结晶。而且，已知化合物(1)作为脑梗塞、脑出血、 蛛网膜下腔出血、脑水肿等脑血管障碍的预防和治疗剂，特别是作为 脑卒中等脑血管痉挛疾病的抑制剂是有用的(参照专利文献1)。

目前，作为化合物(1)的结晶体，仅已知(S)-(-)-1-(4 -氟代异喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1，4-高哌嗪盐酸盐的无水 结晶(以下有时简记作“无水结晶”)(参照专利文献1)。该无水结晶 的水分含量(Karl Fischer’s method：卡尔费休法)在1重量％(以下 简记作％)以下。

但是，该无水结晶处于25℃、92％相对湿度(RH)的条件下，水 分含量就会经时增加，最终增加到40％附近为止(图5)。而且，如果 将该无水结晶在相对湿度超过50％的条件下保存，则发生吸湿现象， 无水结晶的结晶结构发生变化，体积也随之发生变化。即，该无水结 晶因吸湿现象而引起结晶状态发生变化。

一般来说，已知当存在有主药或者赋形剂表现吸湿性等问题时， 产生重量变化、晶形变化、或其引起的体积变化，而成为片剂硬度变 化或破裂的原因。这样的变化在片剂制造上是不合适的现象。因此， 在制剂化工序或制剂的保存中，首先要求使用不存在吸湿性等问题的 化合物。此外，伴随吸湿而发生的晶形变化也可能会成为使原体自身 的稳定性或生物药效率降低的原因，特别是作为要求高纯度的医药品 的原体，这样的问题是必须要解决的。

由于化合物(1)的无水结晶也伴有吸湿的问题，因此在保存时需 要严密的湿度管理，但这在现实中是非常难做到的，这就要求吸湿性 低、保存稳定性优异的上述医药品原体。

专利文献1：国际公开第99/20620号小册子

发明内容

因此，本发明的目的在于改善因(S)-(-)-1-(4-氟代异 喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1，4-高哌嗪盐酸盐的无水结晶所具 有的吸湿性而引起医药品原体的重量变化、晶形变化或其伴随的体积 变化等化学不稳定性。

本发明人鉴于上述情况进行了深入研究，发现：下式(2)表示的 新的(S)-(-)-1-(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基 -1，4-高哌嗪盐酸盐-二水合物(以下有时也简记作“二水合物”或“二 水合物结晶”)的吸湿稳定性良好，是实质上非吸湿性的结晶，不发生 因吸湿所带来的重量变化、晶形变化或其伴随的体积变化，并且热稳 定性也良好，从而完成本发明。

即，本发明提供一种新的(S)-(-)-1-(4-氟代异喹啉- 5-基)磺酰基-2-甲基-1，4-高哌嗪盐酸盐-二水合物。

此外，本发明提供一种(S)-(-)-1-(4-氟代异喹啉-5 -基)磺酰基-2-甲基-1，4-高哌嗪盐酸盐-二水合物的制造方法， 其特征在于，将(S)-(-)-1-(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰 基-2-甲基-1，4-高哌嗪盐酸盐溶解于50～100℃的水中，然后添加 亲水性有机溶剂，并冷却至0～30℃。

进而，本发明还提供一种含有(S)-(-)-1-(4-氟代异喹 啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1，4-高哌嗪盐酸盐-二水合物和药学上 允许的载体的医药组合物。

进而，本发明还提供一种含有(S)-(-)-1-(4-氟代异喹 啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1，4-高哌嗪盐酸盐-二水合物的医药。

进而，本发明还提供(S)-(-)-1-(4-氟代异喹啉-5- 基)磺酰基-2-甲基-1，4-高哌嗪盐酸盐-二水合物在医药制造中的 使用。

进而，本发明还提供一种脑血管障碍的预防或治疗方法，其特征 在于，给药有效量的(S)-(-)-1-(4-氟代异喹啉-5-基) 磺酰基-2-甲基-1，4-高哌嗪盐酸盐-二水合物。

发明的效果