[发明专利]药物制剂

说明书

本发明涉及以气雾剂形式递送的制剂，特别是用于肺部给药、鼻腔给药、口腔给药或局部给药的药物气雾制剂，制备所述制剂的方法，和包含所述制剂的产品，优选药物产品。

多年来已经将喷雾和气雾制剂用于局部和全身吸收的药物活性剂的给药。例如，加压定量吸入器(pMDI)，能向肺部给药一种定量的药物活性气雾剂，使用的数十年期间，特别是在局部治疗哮喘症状中。所述仪器是熟知的且实施例公开于W092/11190，US-A-4,819,834和US-A-4,407,481。

在pMDI和其他气雾剂和喷雾仪器中使用的制剂，通常含有溶解或悬浮于液化推进剂气体中的药物活性剂。氯氟烃(CFC)，其传统上在所述剂型中作为推进剂使用，在十五年期间就已经牵联于臭氧层的缺失，并因此该用途逐步停止采用。大约十年期间，人们确定了某种氢氟烃(HFA)，其作为气雾推进剂使用时具有低毒性和适当的吸入剂压力，与CFC相比对臭氧层有显著较小的伤害。在这些HFA中，人们提议1，1，1，2-四氟乙烷(HFA-134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA-227)在药物气雾制剂作为适当的推进剂使用。参见，例如，EP 0372777、EP 0499344和EP 0553298。

然而，尽管事实上这些后面建议在10年之前首次制备，但是在市场中将HFA-1 34a或HFA-227作为推进剂使用的药学气雾产品极少。

如上所述，在pMDI制剂以及其他推进剂推动仪器中的药物活性剂，可溶解或悬浮于液化推进剂气体中。多种药物活性剂在单一推进剂，HFA或CFC中不充分溶解，因此实际上使用活性剂和推进剂的单一的两种组分制剂。虽然，通过加入共溶剂例如乙醇，许多活性剂能溶解于合成的制剂中，一般优选和更常见的是制剂中的活性剂以微粉化或颗粒子形式悬浮于推进剂中。这有多种原因。控制由pMDI或类似仪器产生的喷雾剂中颗粒或小滴的大小非常重要。例如，如果颗粒或小滴将深入的进入肺部，其必须具有小于10μm的物质中值空气动力学直径(MMAD)。相反的，如果是用于口腔或鼻腔递送的喷雾剂，颗粒或小滴必须具有显著大于10μm的MMAD，以防止其进入肺部。从纯粹液体制剂生产控制气雾剂中颗粒的大小，与具有包含悬浮固体颗粒子药物活性剂的制剂相比更加困难。在前面的情况中，许多环境的影响因素，例如溶剂蒸发率，将对颗粒大小产生影响，然而，由悬浮制剂产生的颗粒大小，很大程度上通过用于其制备的活性剂颗粒的大小确定，且其是一种能有效控制的参数。

其次，但重要的，优选悬浮制剂的原因是，许多药物活性剂作为固体与其在溶液中相比化学性质更稳定。例如，当在溶液中多数药物活性化合物比其固体更加容易受酸或碱降解影响。使许多药物活性剂充分溶解于药学可接受的推进剂系统中也简直不可能的，因为对其溶液制剂是一种实际的选择。

分散剂，例如表面活性剂，通常用于悬浮气雾制剂中，以确保药物活性剂的颗粒不经过度的搅拌就能分散于推进剂系统中，并保持这样的分散，以确保足够长的pMDI有效操作时间。表面活性剂也能提供有用的润滑来测量阀的机理。然而，用于pMDI和类似仪器，以HFA为基质的悬浮制剂的研发中出现的问题之一，是通常在以CFC为基础的制剂中作为分散剂使用的许多表面活性剂在HFA-134a和HFA-227中基本上不溶解，因此，在以这些后述的两种推进剂，或其他HFA推进剂为基础的单一制剂中基本上是无效的。

在EP 0372777中提出了该问题的一种解决方案，为了溶解表面活性剂或其他分散剂，将在制剂中加入比HFA推进剂具有更好极性的共溶剂，例如乙醇。同时，该共溶剂的存在允许多数分散剂溶解于以HFA为基础的制剂中，其也将导致在共溶剂/推进剂系统中某些药物活性剂的溶解，至少部分溶解。这种现象在递送至肺部的制剂中是尤其不利的，因为其导致制剂中活性剂颗粒可能生长成超过一般认为吸入可接受的大小，也就是说，MMAD大于10μm。此外，与作为共溶剂的乙醇的用途相关的缺点包括其潜在毒性，其性质增加制剂的吸水倾向，并且许多患者不喜欢它味道的事实，能传递给制剂。