[发明专利]子囊霉素晶形及其制备

说明书

相关申请

本申请要求2004年12月1日提交的美国临时专利申请No.60/632372、2004年12月6日提交的60/633926、2005年1月5日提交的60/641697、2005年1月5日提交的60/641868、2005年1月5日提交的60/641869、2005年3月16日提交的60/662440、2005年8月3日提交的60/705681和2005年8月17日提交的60/709160的权益，本文全文引入它们的内容作为参考。

发明领域

本发明涉及大环内酯子囊霉素的新晶形和产生这些晶形的方法。

发明背景

大环内酯为具有一个或多个脱氧糖作为取代基的多元内酯环。红霉素、阿奇霉素和克拉霉素为具有抑菌和/或杀菌活性的大环内酯。子囊霉素、他克莫司和吡美莫司也都是大环内酯。

子囊霉素(CAS号11011-38-4)为据报道能阻断T-细胞活化、抑制细胞因子释放和抑制肥大细胞活化的免疫调节巨内酰胺。“子囊霉素的作用机理非常类似于环孢菌素和他克莫司的机理，但三种化合物具有不同的化学结构”。C.E.Griffiths，Ascomycin：An Advance in theManagement of Atopic Dermatitis；Br.J.Dermatol.144(4)，679-681(2001年4月)。美国专利3244592中公开了子囊霉素，其中化合物被描述为抗真菌剂，它具有化学式：

子囊霉素

欧洲专利申请No.323865中描述了子囊霉素作为免疫抑制剂的应用。

固态化合物的晶形(或晶形的缺乏)影响对于药物配方重要的许多化合物性质。这种性质包括例如粉碎固体的流动性。流动性影响材料在加工成药物产品过程中被处理的容易性。当粉状化合物的颗粒不能容易地彼此流过时，配方专家必须在开发片剂或胶囊配方时考虑这个事实，这使得必需使用助流剂如胶体二氧化硅、滑石、淀粉或三代磷酸钙。

可能取决于结晶性的药物化合物的另一重要性质是它在水性流体中的溶解速度。活性成分在患者胃液中的溶解速度可具有治疗影响，因为它对口服给药的活性成分能够到达患者血流的速度强加了上限。化合物的固态形式还可影响它在压实时的行为和它的储存稳定性。

这些实用的物理特性受晶胞中分子的构象和取向影响，晶胞限定了物质的具体晶形。这些构象和取向因素又导致特定的分子间相互作用，从而不同的晶形可引起能通过粉末X-射线衍射、固态¹³C NMR光谱测定和红外光谱一类的分析技术检测的不同光谱性质。特定的晶形还可导致不同于非晶态材料或其它晶形的热行为。在实验室中通过毛细管熔点、热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)这类技术测量热行为，并可用于区分部分晶形和另外一些。

药用化合物的新晶形的发现提供了改进药物制品性能特性的新机会。这扩大了配方科学家可用于设计例如具有目标释放曲线或其它所需特性的药品的药物剂型的材料清单。因此，本领域中存在对子囊霉素晶形的需要。

发明概述

本发明提供称为晶形A的结晶子囊霉素晶形和其溶剂化物，特征在于数据选自：峰在约8.7、11.8和14.3±0.2度2θ的粉末X-射线衍射图；峰在约3443、1639、1194和1092cm^-1处的FTIR光谱；和在约148-152℃和约158-162℃处显示出两处吸热的DSC热分析图。

本发明提供称为晶形B的结晶子囊霉素晶形和其溶剂化物，特征在于数据选自：峰在约7.5、14.7和19.2±0.2度2θ的粉末X-射线衍射图；峰在约3442、1639、1196和1093cm^-1处的FTIR光谱；和在约152-155℃处显示出一个吸热峰的DSC热分析图。

本发明提供称为晶形C的结晶子囊霉素晶形和其溶剂化物，特征在于数据选自：峰在约6.6、15.5和19.7±0.2度2θ的粉末X-射线衍射图；峰在约3459、1649、1196和1094cm^-1处的FTIR光谱；和在约156-160℃处显示出一个吸热峰的DSC热分析图。

在优选的实施方案中，本发明的子囊霉素新晶形相对于子囊霉素的其它晶形基本是纯的，即新晶形包含少于约10％、优选少于约5％、和甚至更优选小于约1％(以重量计)的其它子囊霉素晶形。在一些实施方案中，新晶形包含少于约10％、优选少于约5％、和甚至更优选小于约1％(以重量计)的非晶态子囊霉素。

本发明还提供了制备结晶子囊霉素的新方法，包括：