[发明专利]1－环丙基甲基－4－[2－(3,3,5,5－四甲基环己基)苯基]哌嗪的盐及结晶

说明书

技术领域

本发明涉及作为细胞粘连抑制剂或细胞浸润抑制剂有用的1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪的盐及结晶。上述化合物特别是作为炎症性肠疾病(特别是溃疡性大肠炎或克罗恩病)、肠易激综合征、风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化症、哮喘、特应性皮炎等起因于白细胞的粘连及浸润的各种疾病的治疗或预防剂是有用的。

背景技术

炎症反应中，在炎症部位可见以嗜中性粒细胞或淋巴细胞等为代表的白细胞的浸润像。白细胞的浸润是指嗜中性粒细胞或淋巴细胞等白细胞被细胞因子、趋化因子(chemokine)、脂质及补体等激活，与被IL-1或TNFα等细胞因子活化的血管内皮细胞进行被称为滚动(rolling)或圈合(tethering)的相互作用，与血管内皮细胞粘连(adhesion)后，游走于血管外及周边组织中。

如下所述，已经报道了各种炎症性疾病及自身免疫疾病和白细胞的粘连或浸润的关联性。从上述事实可期待具有细胞粘连抑制或细胞浸润抑制作用的化合物成为上述疾病的治疗或预防剂。

(1)炎症性肠疾病(溃疡性大肠炎、克罗恩病等)的治疗或预防剂(参见非专利文献1，2，3)

(2)风湿性关节炎的治疗或预防剂(参见非专利文献4)

(3)银屑病的治疗或预防剂(参见非专利文献5)

(4)多发性硬化症的治疗或预防剂(参见非专利文献6)

(5)哮喘的治疗或预防剂(参见非专利文献7)

(6)特应性皮炎的治疗或预防剂(参见非专利文献8)

(7)肠易激综合征的治疗或预防剂(参见非专利文献9)

因此，期待将阻碍细胞粘连或细胞浸润的物质用作炎症性肠疾病(特别是溃疡性大肠炎或克罗恩病)、肠易激综合征、风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化症、哮喘、特应性皮炎等起因于白细胞的粘连及浸润的各种炎症性疾病及自身免疫疾病的治疗或预防剂。

另一方面，作为具有基于白细胞与血管内皮细胞的粘连抑制的抗炎症作用的化合物或具有基于白细胞的浸润抑制的抗炎症作用的化合物(以下分别称为细胞粘连抑制剂及细胞浸润抑制剂)，已知有以下的化合物(参见专利文献1)

但是，由于本发明的1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪(用以下的式(I)表示化学式)的特征在于含有在键合了环己基的苯环的邻位上具有哌嗪的部分化学结构，故与上述细胞粘连抑制剂或细胞浸润抑制剂的化学结构不同。

含有作为本发明化合物的化学结构特征的、在键合了环己基的苯环的邻位上具有哌嗪的部分化学结构的化合物，例如已知有以下的化合物(参见专利文献2)。

但是，在该申请中仅记载了作为基于该化合物的黑色素皮质激素受体激动剂作用的抗肥胖剂及糖尿病治疗剂的用途，关于作为基于白细胞的粘连或浸润抑制作用的抗炎症剂的用途没有任何记载和提示。

除上述化合物以外，例如还已知以下的化合物(参见非专利文献10、化合物编号45)。

专利文献1：国际公开第2002/018320号说明书

专利文献2：国际公开第2002/059108号说明书

非专利文献1：Inflammatory Bowel Disease(N.Engl.J.Med.，347：417-429(2002))

非专利文献2：Natalizumab for active Crohn’s disease(N.Engl.J.Med.，348：24-32(2003))

非专利文献3：溃疡性大肠炎在活动期中的粒细胞吸附疗法(日本Apheresis学会杂志18：117-131(1999))

非专利文献4：Rheumatoid arthritis(Int.J.Biochem.Cell Biol.，36：372-378(2004))

非专利文献5：Psoriasis(Lancet，361：1197-1204(2003))

非专利文献6：New and emerging treatment options for multiplesclerosis(Lancet Neurology，2：563-566(2003))

非专利文献7：The role of T lymphocytes in the pathogenesis ofasthma(J.Allergy Clin.Immunol.，111：450-463(2003))