[发明专利]噻唑基MGLUR5拮抗剂及其应用方法

说明书

发明领域

本发明涉及发现拥有作为mGluR5拮抗剂的增加活性的特定杂环化合物，进一步指这些杂环的特定盐。另外，本发明涉及使用这些化合物治疗和预防各种疾病和病症的治疗学方法。

发明背景

发现不饱和杂环化合物有各种作用。例如，发现这类化合物用作由配体激活受体介导的生理过程的调节剂。由配体激活的受体分布于整个神经、心脏、肾脏、消化和支气管系统等中。例如，在神经系统中，杂环化合物可作为神经递质、神经激素和神经调质受体的激动剂或拮抗剂起作用。已在各种物种中鉴定出配体激活的受体，包括人类、其它哺乳动物和脊椎动物及无脊椎动物。因此，这类化合物也可以调节种系发生中受体介导的过程，发现其在各种应用中的用途，例如作为药物、杀虫剂、杀真菌剂等。

由兴奋性氨基酸例如L-谷氨酸(谷氨酸)激活的受体是哺乳动物中枢神经系统中一类重要的兴奋性神经递质受体。解剖学、生物化学和电生理学分析提示，谷氨酸能系统涉及各种神经元过程，包括快兴奋性突触传递、神经递质释放调节、长时程增强、长时程抑制、学习和记忆、发育突触可塑性、缺氧缺血损伤和神经元细胞死亡、癫痫发作、视觉过程，以及几种神经变性疾病的病理。一般参见Nakanishi等，Brain Research Reviews 26：230-235(1998)；Monaghan等，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.29：365-402(1980)。这种扩展的功能项目，特别是与学习、神经毒性和神经病理相关的功能，已激发了近来描述和定义谷氨酸发挥其作用的机理的尝试。

已观察到谷氨酸通过受体来介导其效应，该受体已分为主要两类：离子型和代谢型。离子型谷氨酸受体一般分为两类：N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)和非NMDA受体。两种受体均连接于完整阳离子通道并共享某些氨基酸序列同源性。GluR1-4称为AMPA(a-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸)受体，因为AMPA优先激活由这些亚基组成的受体，而GluRS-7和KA1-2称为海人草酸受体，因为它们优先对海人草酸敏感。因而，“AMPA受体”是可被AMPA激活的非NMDA受体。AMPA受体包括GluR1-4家族，该家族形成同寡聚复合物和异寡聚复合物，显示出不同的电流-电压关系和钙通透性。由GluR1-4核酸序列编码的多肽可形成功能性配体门控离子通道。AMPA受体包括具有GluR1、GluR2、GIuR3和/或GluR4亚基的受体。NMDA受体包括具有NMDARI、NMDAR2a、NMDAR2b、NMDAR2c、NMDAR2d和/或NMDAR3亚基的受体。

代谢型谷氨酸受体依据氨基酸序列同源性、转导机制和药理学特性分为三组，称为I组、II组和III组。每组受体含有一种或多种受体类型。例如，I组包括代谢型谷氨酸受体1和5(mGluR1和mGluR5)，II组包括代谢型谷氨酸受体2和3(mGluR2和mGluR3)，III组包括代谢型谷氨酸受体4、6、7和8(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)。可能存在具体mGluR类型的几种亚型。例如，mGluR1的亚型包括mGluR1a、mGluR1b、mGluR1c和mGiuR1d。

解剖学研究表明，代谢型谷氨酸受体广泛和选择性分布于哺乳动物神经系统。例如，mGluR1表达于小脑、嗅球、海马、侧间隔、丘脑、苍白球、内核、腹侧苍白球和黑质(Petralia等，(1997)J.Chem.Neuroanat，13：77-93；Shigemoto等，(1992)J.Comp.Neurol.，322：121-135)。相反，mGluR5微弱表达于小脑，而高水平表达发现于纹状体和皮质(Romano等，(1995)J.Comp.Neurol.，355：455-469)。在海马中，mGluR5表现出广泛分布和分散表达。

代谢型谷氨酸受体通常特征在于七个推定的跨膜区域，开始于大的推定细胞外氨基末端区域，然后是大的推定细胞内羧基末端区域。受体偶联于G蛋白，并取决于受体组激活某些第二信使。因而，例如I组mGluR′s激活磷脂酶C。激活受体导致膜磷脂酰肌醇(4，5)-二磷酸水解为二脂酰甘油和肌醇三磷酸，二脂酰甘油激活蛋白激酶C，肌醇三磷酸则又激活肌醇三磷酸受体，促进20细胞内钙的释放。