[发明专利]含有VEGF抑制剂与5FU或其中一种衍生物的抗肿瘤组合物

说明书

本发明涉及VEGF抑制剂和5氟尿嘧啶或5氟嘧啶类化学毒性(chimiotoxique)试剂的组合物，它们用于治疗瘤(néoplastiques)疾病。

VEGF抑制剂是内皮血管生长因子抑制剂，它们在大多数情况下是选自可溶受体、反义、RNA核酸适体(aptameère)和抗体的生物产品。5氟嘧啶衍生物选自5-氟尿嘧啶、希罗达(capecitabine)或健择(gemcitabine)，它们具有明显的抗肿瘤和抗白血病性质，它们特别用于治疗卵巢、乳房、肺或结肠癌。本发明组合物的目的具体地是治疗结肠或胃癌。

专利申请WOOO/75319描述了本发明优选使用的VEGF抑制剂的制备方法，该抑制剂是嵌合体蛋白质。这种嵌合体蛋白质有多种实施方式。相应于VEGF-Trap的实施方式是图24(序列)描述的方式。本发明使用的VEGF Trap是融合蛋白质，它包括与VEGFRl受体域Ig D2融合的VEGFRl信号序列，它本身与VEGFR2受体域Ig D3融合，而域IgD3依次与IgGl的域融合，也称之VEGFRl R2-FcΔCI或Flt1D2.Flk1D3.FcΔCl。

一般而言，使用的剂量取决于待治疗病人的固有因素，这些剂量是皮下给药为每千克20-800微克，静脉内为每千克2-20微克或任选地鼻内给药为每千克约0.01皮克以下至1mg。

5氟尿嘧啶一般通过静脉途径给药，其剂量是每星期500mg/m²至5000mg/m²，涉及5-氟嘧啶衍生物，例如希罗达时，它们通常通过口服途径给药，其剂量是500-3000mg/m²，一般是每天分两个剂量给药。健择一般通过静脉内途径给药，其剂量是每星期500-2000mg/m²。

H Hurwitz，L Fehrenbacher，W Novotny，T Cartwright，JHainsworth，W Heim，J Berlin，A Baron，S Griffmg，E Holmgren，N Ferrara，G Fyfe，B Rogers，R Ross，F Kabbinavar发表在《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Médecine)的文章中已描述临床试验，该试验证明了使用阿瓦斯丁(bevacizumab)与伊立替康，5FU和亚叶酸组合物与不含有阿瓦斯丁的同样组合物相比存活率更好。在这个临床试验中没有任何东西证明存活率的提高源于5FU与阿瓦斯丁的组合，这种组合还可能令人满意地源于伊立替康或亚叶酸与阿瓦斯丁的组合或可能源于四重组合。然而如人们所知，每种抗癌剂连同其治疗效果一起带来毒副作用，最大限度地限制它们的存在似乎合适，没有它们中的至少一种也可以达到同样效果时尤其如此。在现在的情况下，人们知道伊立替康引起严重的腹泻，其腹泻有时会导致停止治疗。另一方面，这篇文章没有证明在Corbett意义上的任何协同作用，即该组合物的每个元素单独以最大容许剂量都不可能达到的效果。

现在已发现，正是构成本发明的主题，与至少一种在这些抗癌治疗中治疗使用的、与VEGF抑制剂不同作用机制的物质并用时，可以显著地提高VEGF抑制剂的功效。

另外，由于这些产品活性取决于使用剂量，可能的是使用更高的剂量，而通过与VEGF抑制剂并用，或与生血类生长因子的其它治疗活性物质的类似物，例如G-CSF或GM-CSF或某些白细胞介素并用，降低这些毒性现象或延迟这些现象出现，也可能提高其活性。

更特别地，本发明涉及VEGF Trap与5氟尿嘧啶或其衍生物，例如希罗达或健择并用。本发明还涉及这些组合物，其中还包含一般与5-FU并用的亚叶酸。

通过确定治疗的协同作用可以证明本发明组合物改进的功效。

如果在治疗上优于以其最佳剂量使用的一种或另一种组分，则该组合物表明有治疗协同作用[T.H.CORBETT等人，《癌治疗报告》(Cancer Treatment Reports)，66，1187(1982)]。

为了证明一种组合物的功效，可能需要将该组合物的最大耐受剂量与在涉及的研究中所分离每种组分的最大耐受剂量进行比较。例如利用根据下式确定的log₁₀杀死细胞可以对这种功效进行定量：

Log₁₀杀死细胞＝T-C(天)/3.32×T_d